颅面裂隙畸形病因及临床表现的研究进展(1)
颅面裂隙畸形简称面裂，为最常见的先天性颅面畸形中的一种，也是人类最常见的畸形之一。主要表现为颅面部组织的部分或全部缺失，因其发生于面部，严重影响患者的外观及社会生活，对患者本人及家属造成了严重的影响。本文就其病因及临床表现的研究进展综述如下。
1 发生率及疾病机制
颅面裂隙畸形在新生儿中的发病率大致为1/500～1/1000[1]，我国的发病率约为1/1500～1/3000[2]。颅面裂隙畸形确切的发病机制目前尚无定论，主要有两种假说：①1869年，Dursy创立的颅面各突起的融合失败学说；②1910年，以Pohlmm为代表创立的外胚层渗入学说，即颅面裂隙的严重程度与神经外胚层渗入的程度成正比[3-4]。目前主要以前者为主，畸形一般发生在孕期第6～9周，任何影响颅面各突起融合的因素均能导致颅面裂隙畸形。如：羊膜囊带综合征(ABS)，它会使孕期子宫内产生大量游动性组织带，这些带不仅可以限制胎儿的成长，还可导致坏死性压迫、影响正常面突的融合过程，造成颅面畸形的发生[5]。先天性颅面裂有很强的遗传倾向，Marazita对挪威人进行调查发现，直系亲属间再次发生面裂的几率是正常人的40倍[6]。目前，研究发现多种基因对面裂的发生起到了非常重要的作用，Astanand Jugessur对334例面裂患者进行基因研究发现有七种基因与面裂相关-IRF6，PDGFC，ADH1C，MKX，ALX3，FGF12、ETV5[7]。Elif发现在早期胚胎发育过程中，ALX1基因对额鼻嵴、中鼻突， 上颌突等的融合过程起到了重要的作用[8]，Irfan等[9]发现细胞骨架蛋白SPECC1L可以调控面突发育过程中细胞的迁移和粘附，它的缺失可导致面斜裂的发生。孕期母体代谢失衡也会导致面裂的发生，如围孕期叶酸的缺乏。Allen等[10]对1336例挪威母亲进行病例对照研究发现，孕期每日摄入400μg以上的叶酸可以减少1/3的唇腭裂发病率。Engelking等[11]对 Insig-DKO大鼠胚胎进行研究发现提高固醇前体细胞的数量可降低面裂的发生率，其他影响因素还有放射线照射、母体感染、以及母体孕期是否应用抗惊厥药、抗代谢药、皮质类固醇激素或安定类药物等[12]。而面裂还常与某些疾病并存，Friis等[13]对丹麦3200例癫痫患者调查发现，这类人中面裂的发生率是普通人群的两倍。但文章认为这项结果并不能说明癫痫和面裂之间存在因果关系，而其相关性也并未完全阐明。
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2 产前检查
颅面裂隙畸形主要的产前检查方法为超声检查，传统的2D超声检查通过探头的移动来获得口鼻面的影像，成为中期妊娠的必要产检项目。随者医疗技术的发展，3D/4D超声检查也被广泛应用于临床[14]，特别是在早期妊娠中对次生腭形态的评估[15-16]及口面形态学的检查[17]中发挥了重要作用。孕期的核磁共振成像技术也逐渐成为产科的可行检测方法之一，它可以更为准确地评估原发腭与次生腭形态[18]。其他的检测方法还有羊水穿刺、腹部内窥镜等，羊水穿刺可取羊水做细胞学检查；腹部内窥镜会导致5%的流产率，目前已较少应用[12]。
3 分类及临床表现
颅面裂隙畸形的临床表现各异，轻度可仅表现为面部的一条细沟或轻微的隆起，重度可导致眼耳口鼻的发育异常。1974～1976年间，Tessier通过对336位颅面畸形患者进行临床观察及影像学分析，将这一系列畸形以眼眶为参考中心分成0～14类[19](见图1)。即从上唇正中开始，以左半面逆时针为序编码0至14号，其中以8号裂为界，下方的0～7号代表面裂，上方的9～14号代表面裂向颅的延伸，这一分类方法目前在颅面裂中应用最为广范。其中又细分为面中裂(0～14号)、旁正中裂(1～13和2～12号)、面斜裂(3～11、4～10和5～9号)及面横裂(6、7、8号)。其他分类方法还有依据局部解剖方法的Morian分类、按胚胎发育过程的Pfeifer分类及Karfik分类、Van der Meulen分类、美国腭裂康复学会分类法等[20-21]。
, 百拇医药
3.1 0号及14号颅面裂：0号颅面裂是最常见的颅面裂隙畸形，常表现为面中部结构的增宽、重复或发育不全。真性面中部唇裂始于上唇正中部，上唇系带呈双重结构，人中轻度增宽。鼻部表现为鼻尖和鼻小柱正中裂，鼻中隔肥厚、分叉或缺失，鼻背增宽，双侧鼻孔不对称，垂直向见鼻部短缩[22]。中切牙间的牙槽嵴裂，牙间隙增宽，前牙呈开颌畸形。裂隙延伸至颅底，变为14号面裂，常导致眶距增宽及额部脑膨出，筛窦增大、筛板下降及嗅沟增宽，鸡冠可增宽、重复或是缺失。通常蝶骨及眶周结构，如：眉毛及眼睑等基本正常，患儿还可出现智力发育不全。羊膜带综合征多表现此类颅面裂隙畸形，该类患者还伴有四肢软组织的环形挛缩[5]。
3.2 1号及13号颅面裂：1号颅面裂始于上唇唇弓区域。鼻部裂隙从鼻翼穹窿向上延伸至鼻背。中侧切牙间的齿槽嵴裂隙通过前鼻嵴侧方向上达梨状孔侧缘，向后形成软腭裂及硬腭裂，鼻中隔未受累。软组织异常以内眦移位及内眦间距增宽为主要特点。还可出现鼻部低平，鼻小柱短而宽阔。上颌骨三维方向上发育不全呈龙舟形上颌，前牙呈开颌畸形。颅底骨的扭曲可造成轻度的斜头畸形。裂隙继续向上越过鼻骨或鼻骨与上颌骨额突间结合部形成旁正中骨裂即13号颅面裂。表现为旁正中额部的脑膨出，嗅沟、筛板、筛窦增宽，形成眶距增宽。软组织裂隙可从中部延伸至眉内，致眉毛鼻侧端向内下方移位[23]。
3.3 2号及12号颅面裂：骨裂隙始于侧切牙，水平贯穿牙槽弓，穿过鼻翼缘的中三分之一延伸至鼻骨与上颌骨额突的连结部[24]，鼻翼缘中三分之一的畸形及唇裂是此面裂的主要特征。还存在鼻根部增宽、内眦横向移位，但睑裂及泪腺系统并未受累，上颌窦保持完整。患侧鼻中隔未受累，但会向健侧偏斜。口内裂隙向后可致单侧完全性软腭裂及硬腭裂。继续向颅内延伸形成12号颅面裂。上颌骨额突扁平宽阔、筛窦增宽、眶壁中部突起，此三者共同形成眶距增宽。筛板宽度正常，额窦扁平，无脑膨出。软组织裂隙靠近内眦并经过眉毛根部致内眦侧方移位，并伴轻度的中末端眉毛的不规则及发育不良，额部软组织外形正常。软组织裂隙还可继续向上表现为旁正中额部发际线略向下突出。, 百拇医药(田甜)
1 发生率及疾病机制
颅面裂隙畸形在新生儿中的发病率大致为1/500～1/1000[1]，我国的发病率约为1/1500～1/3000[2]。颅面裂隙畸形确切的发病机制目前尚无定论，主要有两种假说：①1869年，Dursy创立的颅面各突起的融合失败学说；②1910年，以Pohlmm为代表创立的外胚层渗入学说，即颅面裂隙的严重程度与神经外胚层渗入的程度成正比[3-4]。目前主要以前者为主，畸形一般发生在孕期第6～9周，任何影响颅面各突起融合的因素均能导致颅面裂隙畸形。如：羊膜囊带综合征(ABS)，它会使孕期子宫内产生大量游动性组织带，这些带不仅可以限制胎儿的成长，还可导致坏死性压迫、影响正常面突的融合过程，造成颅面畸形的发生[5]。先天性颅面裂有很强的遗传倾向，Marazita对挪威人进行调查发现，直系亲属间再次发生面裂的几率是正常人的40倍[6]。目前，研究发现多种基因对面裂的发生起到了非常重要的作用，Astanand Jugessur对334例面裂患者进行基因研究发现有七种基因与面裂相关-IRF6，PDGFC，ADH1C，MKX，ALX3，FGF12、ETV5[7]。Elif发现在早期胚胎发育过程中，ALX1基因对额鼻嵴、中鼻突， 上颌突等的融合过程起到了重要的作用[8]，Irfan等[9]发现细胞骨架蛋白SPECC1L可以调控面突发育过程中细胞的迁移和粘附，它的缺失可导致面斜裂的发生。孕期母体代谢失衡也会导致面裂的发生，如围孕期叶酸的缺乏。Allen等[10]对1336例挪威母亲进行病例对照研究发现，孕期每日摄入400μg以上的叶酸可以减少1/3的唇腭裂发病率。Engelking等[11]对 Insig-DKO大鼠胚胎进行研究发现提高固醇前体细胞的数量可降低面裂的发生率，其他影响因素还有放射线照射、母体感染、以及母体孕期是否应用抗惊厥药、抗代谢药、皮质类固醇激素或安定类药物等[12]。而面裂还常与某些疾病并存，Friis等[13]对丹麦3200例癫痫患者调查发现，这类人中面裂的发生率是普通人群的两倍。但文章认为这项结果并不能说明癫痫和面裂之间存在因果关系，而其相关性也并未完全阐明。
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2 产前检查
颅面裂隙畸形主要的产前检查方法为超声检查，传统的2D超声检查通过探头的移动来获得口鼻面的影像，成为中期妊娠的必要产检项目。随者医疗技术的发展，3D/4D超声检查也被广泛应用于临床[14]，特别是在早期妊娠中对次生腭形态的评估[15-16]及口面形态学的检查[17]中发挥了重要作用。孕期的核磁共振成像技术也逐渐成为产科的可行检测方法之一，它可以更为准确地评估原发腭与次生腭形态[18]。其他的检测方法还有羊水穿刺、腹部内窥镜等，羊水穿刺可取羊水做细胞学检查；腹部内窥镜会导致5%的流产率，目前已较少应用[12]。
3 分类及临床表现
颅面裂隙畸形的临床表现各异，轻度可仅表现为面部的一条细沟或轻微的隆起，重度可导致眼耳口鼻的发育异常。1974～1976年间，Tessier通过对336位颅面畸形患者进行临床观察及影像学分析，将这一系列畸形以眼眶为参考中心分成0～14类[19](见图1)。即从上唇正中开始，以左半面逆时针为序编码0至14号，其中以8号裂为界，下方的0～7号代表面裂，上方的9～14号代表面裂向颅的延伸，这一分类方法目前在颅面裂中应用最为广范。其中又细分为面中裂(0～14号)、旁正中裂(1～13和2～12号)、面斜裂(3～11、4～10和5～9号)及面横裂(6、7、8号)。其他分类方法还有依据局部解剖方法的Morian分类、按胚胎发育过程的Pfeifer分类及Karfik分类、Van der Meulen分类、美国腭裂康复学会分类法等[20-21]。
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3.1 0号及14号颅面裂：0号颅面裂是最常见的颅面裂隙畸形，常表现为面中部结构的增宽、重复或发育不全。真性面中部唇裂始于上唇正中部，上唇系带呈双重结构，人中轻度增宽。鼻部表现为鼻尖和鼻小柱正中裂，鼻中隔肥厚、分叉或缺失，鼻背增宽，双侧鼻孔不对称，垂直向见鼻部短缩[22]。中切牙间的牙槽嵴裂，牙间隙增宽，前牙呈开颌畸形。裂隙延伸至颅底，变为14号面裂，常导致眶距增宽及额部脑膨出，筛窦增大、筛板下降及嗅沟增宽，鸡冠可增宽、重复或是缺失。通常蝶骨及眶周结构，如：眉毛及眼睑等基本正常，患儿还可出现智力发育不全。羊膜带综合征多表现此类颅面裂隙畸形，该类患者还伴有四肢软组织的环形挛缩[5]。
3.2 1号及13号颅面裂：1号颅面裂始于上唇唇弓区域。鼻部裂隙从鼻翼穹窿向上延伸至鼻背。中侧切牙间的齿槽嵴裂隙通过前鼻嵴侧方向上达梨状孔侧缘，向后形成软腭裂及硬腭裂，鼻中隔未受累。软组织异常以内眦移位及内眦间距增宽为主要特点。还可出现鼻部低平，鼻小柱短而宽阔。上颌骨三维方向上发育不全呈龙舟形上颌，前牙呈开颌畸形。颅底骨的扭曲可造成轻度的斜头畸形。裂隙继续向上越过鼻骨或鼻骨与上颌骨额突间结合部形成旁正中骨裂即13号颅面裂。表现为旁正中额部的脑膨出，嗅沟、筛板、筛窦增宽，形成眶距增宽。软组织裂隙可从中部延伸至眉内，致眉毛鼻侧端向内下方移位[23]。
3.3 2号及12号颅面裂：骨裂隙始于侧切牙，水平贯穿牙槽弓，穿过鼻翼缘的中三分之一延伸至鼻骨与上颌骨额突的连结部[24]，鼻翼缘中三分之一的畸形及唇裂是此面裂的主要特征。还存在鼻根部增宽、内眦横向移位，但睑裂及泪腺系统并未受累，上颌窦保持完整。患侧鼻中隔未受累，但会向健侧偏斜。口内裂隙向后可致单侧完全性软腭裂及硬腭裂。继续向颅内延伸形成12号颅面裂。上颌骨额突扁平宽阔、筛窦增宽、眶壁中部突起，此三者共同形成眶距增宽。筛板宽度正常，额窦扁平，无脑膨出。软组织裂隙靠近内眦并经过眉毛根部致内眦侧方移位，并伴轻度的中末端眉毛的不规则及发育不良，额部软组织外形正常。软组织裂隙还可继续向上表现为旁正中额部发际线略向下突出。, 百拇医药(田甜)