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    ——基因组编辑技术如何改变世界

    [英] 约翰·帕林顿 著

    李雪莹 译

    中信出版集团

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：目录

    序言 基因革命

    第一章 自然产生的突变体

    从狼到狗

    猫科闯入者

    驯服地球

    诸多新品种

    自然产生的突变体

    生命的模型

    新奇的小鼠

    提高异常性

    第二章 放大我的老鼠

    生命工程

    生物科技的诞生

    一只巨鼠

    农作物之争

    作为疗法的基因

    多能性的潜力

    敲除和敲入

    第三章 作为生命工具的光

    有生命的调色板

    绿色的精与卵

    更多免费电子书分享网访问：可视化的脑

    光引发的想法

    制造记忆

    第四章 基因剪刀

    “分子剪刀”

    CRISPR的切口

    培养皿里的生命

    遥控基因

    专利问题

    越界了吗？

    第五章 明日模型

    小鼠模型

    心脏问题

    复杂的脑

    修改我的猴子

    语言基因

    第六章 分子农场

    喂养人类

    微小和速度

    在极端环境中幸存

    环保猪和“科学怪鱼”

    无角母牛和肌肉公牛

    专利的压力

    第七章 新型基因疗法

    单基因疾病

    新的癌症药方

    更多免费电子书分享网访问：保护性基因

    打靶致命病毒

    机遇与挑战

    送达的问题

    生殖细胞的禁忌

    第八章 再生生命

    天赋异禀的细胞

    克隆的争议

    重编程的革命

    自组织的器官

    当技术相遇时

    第九章 生命的机器

    极端条件下的生命

    合成生命密码

    哈克尼的生物黑客

    颠覆基因组

    新的人工生命体

    第十章 重新设计地球

    乌托邦和反乌托邦

    新型基因疗法

    如何征服癌症

    心灵的疾病

    器官的以旧换新

    人工生殖细胞

    新优生学

    智力的根源

    更多免费电子书分享网访问：“天赋”还是“人赋”

    先天和后天

    关于监管

    安全性问题

    器官猪和其他怪物

    多管猴事

    语言问题

    对食品的担忧

    人民的食物

    美学的编辑

    制造冠军

    制造猛犸象

    恐龙鸡和独角兽

    重造人类

    结语 展望未来

    词汇表

    注释

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：序言

    基因革命

    让我们来想象一下，如果生命像电脑上的文本文件一样容易被编

    辑、被修改，将会如何？如果可以对生物的遗传密码这儿修修，那儿补

    补，可以稍微调整和彻底改变它们的特征，将会怎样？我们还可以更进

    一步，想象一种生命体在化学实验室里产生，它的遗传物质可能是由地

    球上前所未有的成分组成的。在那样的世界里，微生物可能被改造用于

    生产新型燃料，牲畜和农作物可能被设计产出更多精瘦肉或更多汁的果

    实，同时它们还能忍耐极端天气，应对气候变化带来的越来越严苛的要

    求。如果我们能轻易修改各类物种的基因组，从而产生突变动物作为研

    究人类疾病的模型，那么医学研究也会发生翻天覆地的变化。

    如果基因组真的可以像电脑文件一样被修改，那么医疗将会变得非

    常不同。人们不必再忍受像囊性纤维化或肌肉萎缩症这类可怕疾病的折

    磨， 1

    因为与这些疾病有关的基因缺陷可以在患病组织中被改正。如果

    对基因组的修补能够做到既精准又有效，这些疾病可能会成为过去，因

    为遗传的基因缺陷可以在胚胎时期，甚至在精子或卵子还在父母的生殖

    腺中时就被改正。当然，这可能会引出对“缺陷”的定义问题。例如，当

    我们掌握了个体化基因组信息和操控这些信息的能力时，家长会不会叫

    嚷着要把孩子设计成像C罗一样的球星，像莫扎特一样的钢琴家，像爱

    因斯坦一样具有科学天赋？如果未来的生命体能够纯粹由人工合成，那

    是不是意味着有一天我们也会有人造人？

    如果遗传修饰变得像复制和粘贴文本文件一样简单，未来将会出现

    更多麻烦的情况。如何阻止这项技术被用来制造新型致命病毒？人工合

    成的生命体如果逃出实验室、占领地球该怎么办？如何保证新型的转基

    因食品，无论动物还是植物，可以放心食用？这样的植物会危害环境

    吗？转基因动物的权利该如何保障？科学家制造新的突变动物建立人类

    疾病模型时，我们也会面临这种突变动物的权利问题。这会不会给很多

    物种带来痛苦和折磨，包括人类生物学上的近亲——猴子和其他灵长

    类？如果研究者制造出转基因的灵长类动物来研究人类大脑，会不会带

    更多免费电子书分享网访问：来《人猿星球》(Planet of the Apes)那样的结局？这项技术能不能被

    用来制造灭绝已久的生物，例如猛犸象或霸王龙？

    如果修改生命成为日常，有人会对这样的前景兴奋不已，有人则会

    惶恐不安。虽然这些对未来的设想目前听上去还很像科幻小说，但现在

    是时候来讨论这些新技术了，因为它们正在努力改变我们操控生命的能

    力。上述情景确实在一段时间内还只是幻想，但有了这些新技术，特别

    是一项叫“基因组编辑” 2

    的技术和一个叫“合成生物学”的新的分支学

    科，很多情景可能很快就成为现实了。 3

    当然，如果你觉得操控基因组不是什么新鲜事，那也无可厚非。毕

    竟，现在各种关于转基因农作物、基因疗法或“定制婴儿”的辩论都以此

    作为科学基础。事实上，我们从20世纪70年代起就有了在试管里剪切、粘贴基因序列的技术， 4

    20世纪80年代已经可以修改像老鼠这样复杂生

    物的基因组了。 5

    但基因组编辑和过去的遗传工程技术相比，它们在应

    用范围和潜力方面的区别，就像打字机和印刷机的区别，或是汽车和马

    车的区别。所以，就像加利福尼亚大学伯克利分校教授、基因组编辑工

    具CRISPRCAS9的先驱珍妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)所说：“基因

    组编辑技术赋予科学家一种空前的能力。现在我们有了操控基因组

    的‘分子手术刀’，而过去的技术却像一把大锤。” 6

    这其中的原因，就

    是本书将要详解的话题。

    更多免费电子书分享网访问：科学的革命

    遗传工程技术最惊人的一点可能是它的发展速度。 7

    虽然基因组编

    辑是刚出炉的新技术，却已经在很多方面被引进、被应用，这样的节奏

    让很多科学家始料未及。正因如此，《科学》(Science)杂志把

    CRISPRCAS9选为2015年“生命科学突破奖”，超越了飞掠冥王星和发现

    新的人类祖先两大事件。 8

    “我们都惊叹这项技术起飞得太快了，”杜德

    娜说，“对CRISPR的潜力感到激动的人真的太多了。” 9

    这项技术之所

    以会对生物医学产生重要影响，是因为这种新发现的修改基因组的方法

    可以应用于各类物种，从简单的细菌到哺乳动物——不仅仅是老鼠，还

    有像猪和猴这样的大型动物都适用。同时，基因组编辑能够从遗传上改

    变农业生产中重要的动植物，这种能力似乎注定会对食品生产产生巨大

    影响。

    尽管令人激动，基因组编辑这项新技术也在不断产生争议，其原因

    恰恰在于它与以前的遗传工程技术相比，准确性和功效都大大提高了。

    争议的产生不只是因为它有可能影响转基因作物和动物疾病模型这些已

    经饱受争议的领域，更是因为基因组编辑同样可以用于影响人类细胞。

    2015年11月，这项技术被用来治疗一名患有恶性小儿白血病的婴儿，产

    生了被医生们称为“近乎奇迹”的恢复效果。 10

    更有争议的是，基因组

    编辑技术已被用来修改人类胚胎的基因组，这是史无前例的。虽然研究

    人员尚未计划将这些胚胎植入女性子宫，但已经引起了一些科学家的反

    对。他们呼吁禁止此类研究，认为它“太危险，在伦理上不可接

    受”。 11

    关于基因组编辑技术潜在的应用范围，威斯康星大学麦迪逊分校从

    事此项技术研究的达斯廷·鲁宾斯坦(Dustin Rubinstein)认为：“它真的

    会赋予我们更多创造力……我们可以跳入沙坑、修建城堡，可以更好地

    掌控建出的东西。唯一的限制就是想象力。”然而，正如珍妮弗·杜德娜

    指出：“伟大的事情可以通过科技的力量来实现，但有些事情是人们不

    希望看到的。大部分公众还不了解将要发生的事情。” 12

    既然大规模的

    科学革命将要来临，公众的意见可能会影响基因组编辑技术被使用的方

    式，那么这种缺乏了解的情况一定是需要被改正的。不过，参与讨论需

    更多免费电子书分享网访问：要正确理解其中的科学道理和这项技术与遗传工程技术的区别。正是这

    一点激发了本书的完成。欢迎加加入书社,每日海量书籍,大师课精彩分

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    生物科技领域还有其他重要的进步正在发生，如光遗传学这一新兴

    领域。 13

    光遗传学技术利用激光激活或抑制小鼠大脑内的神经细胞，使科学家能够更好地理解大脑如何工作，也可以用它来控制小鼠的行

    为。这个方法正在神经科学领域引发一场革命，因为它能够揭示特定的

    神经细胞是如何参与复杂的大脑功能运转的，比如学习、记忆、疼痛和

    喜悦。“光遗传学不会是昙花一现，”圣路易斯华盛顿大学的神经科学家

    罗伯特·盖罗(Robert Gereau)认为，“它让我们有能力完成以前无法实

    现的实验，科学中像这样真正改变‘游戏规则’的技术寥寥无几。” 14

    此

    外，科学家正在研究其他操纵神经细胞活动的技术，比如利用电磁和超

    声波。另外，光遗传学技术最近也被应用于其他细胞类型，比如心肌细

    胞和分泌胰岛素的胰腺细胞。

    我们再来关注干细胞技术的发展。研发具有“多能”潜力的干细胞是

    生物医药的一个重大增长领域。所谓“多能”，是产生身体内任意细胞类

    型的能力。 15

    多能干细胞可以从人类胚胎细胞中培养产生。这种手段

    引发了一些争议，但在最近的实验中，普通的人类表皮细胞被成功转变

    为多能干细胞了。 16

    最令人吃惊的是，多能干细胞被证明能够自己组

    织成像器官一样的结构，比如肠、胰脏、肝脏、眼睛甚至大脑。 17

    这

    项技术目前主要被用于进一步研究大脑的功能或者器官的发育过程，但

    它直接进入临床应用的潜力是巨大的。无论是为了科研，还是为了实现

    更换患病的或衰老的心脏、肝脏或胰脏等器官，体外培养人体器官的技

    术本身也正因基因组编辑技术的进步而不断发展，因为后者使得人们能

    够调节基因的活动。

    合成生物学是重新设计生命更激进的一步。它已经成功创造出第一

    个人工合成细菌基因组和酵母人工染色体， 18

    而此类研究的长远目标

    是用这些人工搭建的结构作为起点，实现对基因组更彻底的改变，甚至

    比基因组编辑能实现的还要多。同时，还有一些合成生物学家在寻求改

    变DNA(脱氧核糖核酸)及其编码的蛋白质的结构。 19

    在未来，合成

    生物学可能会使从根本上重新设计细菌成为可能，使细菌发挥重要的实

    用功能，如生产燃料或食物、检测人体内的毒素，或者作为建筑材料。

    如果把合成生物学应用于更复杂的生物，有一天可能会创造出完全抗病

    毒的动植物。

    更多免费电子书分享网访问：然而，这些令人激动的科学进步提出了严肃的伦理问题，人们不应

    该回避这些问题。比如，在农业上，我们如何保证基因组编辑技术被用

    来使世界上大多数人获益，而不是仅仅增加企业的利润？在生物医学

    中，基因组编辑技术会刷新我们对疾病的认识并为治疗带来革新，但存

    在哪些风险？尤其存在争议的是使用基因组编辑对人类胚胎进行遗传修

    饰的可能性，比如用于治疗疾病。其中风险之一就是，这样的胚胎修饰

    会不会最终给一个新生命带来其他的遗传变化，比如容貌、才能或者性

    格上的改变？光遗传学正在揭示关于大脑工作的新信息，但会不会有一

    天被用作控制思想的工具？合成生物学可能会制造出具有各种实用价值

    的新的生命体，但我们怎么能确定这些新的生命体不会占领地球、带来

    灾难？[¤]

    以上即是本书的主题。现在，我们要后退一步，在第一章中思考一

    个问题：虽然基因组编辑和其他转化生命的科技听上去很新奇，但会不

    会人类拥有修改生命的能力并不是一件新鲜事呢？

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：第一章

    自然产生的突变体

    很多人对遗传工程心存疑虑，因为我们总是以骇人听闻的方式在媒

    体上遇到它：巨型三文鱼、夜光的猫、奶中能产蛛丝的山羊…… 20

    但

    在本书中，我想把遗传工程作为一种重要的工具，一种用来理解生命并

    为了人类的利益而操控生命的工具。我们将看到一些对这项技术或诡异

    或奇妙的用法。我希望能够证明，这样的新兴力量不应该只让科学家感

    兴趣，而是每个人都应该了解，因为它很快就会影响我们所有人。这不

    过是又一次发展了一个人类的专属能力——能够有意识地改变世界。这

    种能力基于两个关键的人类特征：一是制造和使用工具的能力，二是使

    我们知道如何使用工具的自我意识。 21

    现在有些人可能会反驳说，科学家在试管里操控基因或是创造转基

    因动植物与史前时代的穴居者用木棍或削尖的石头削梨大不相同，但人

    类操控基因组真的是全新的现象吗？当然，如果我们只考虑对遗传物质

    直接修饰的话，情况确实如此，而使用的工具是在20世纪70年代首次出

    现的，这个话题我们将在第二章讨论。但是，对基因组间接操控是人类

    已经从事上千年的事情了。长久以来，我们或是通过驯化各种动物使它

    们为我们提供食物、衣服和运输工具，或是为了获得食物而种植各类植

    物，甚至在我们以养宠物的方式表达对动物伙伴的喜爱时，其基因组的

    改变已经悄然发生。

    我们驯化其他生物的方式是通过获取野生物种，然后改变它们的大

    小、样貌、行为和其他特征，但归根结底是通过改变它们的基因。虽然

    我们完成驯化时对遗传物质的基础一无所知，但基因组学的发展使我们

    可以找出1.2万年前改变人类社会的农业革命带来了什么样的遗传改

    变，我们还可以精确掌握这些改变在分子细节上的变化。 22

    这些遗传

    改变来自人类在众多野外变种动植物里做出的特定选择。在这个过程

    中，人类从野草中创造出水稻和小麦，从野猪身上创造出家猪。虽说农

    业革命是这些遗传改变的主要驱动力，但不是人类第一次改变其他物种

    的基因组。要说第一次，必须追溯到更早，在人类还以狩猎为生、以部

    更多免费电子书分享网访问：落生活为主的时候，人类便得到了一种特别的野生物种，它不仅改变了

    人类狩猎的能力，也演化成人类忠诚的伴侣，直至今日仍是如此。说到

    这里，你可能已经猜到了，没错，就是狗。

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    最近，我在网上看到一张图片，一只狗倚在沙发上，下面的文字

    是“我们曾经是狼，粗野、机警、谨慎、狡猾，然后……我们注意到你

    们有沙发”。 23

    在家具历史方面，这张图片可不算严谨，除非铺了毛皮

    的洞穴也能算作沙发。不过，其他信息还算准确：它正确地把狼称为狗

    的祖先，并注意到从机警的野生动物转变为今天懒洋洋的宠物的进程中

    伴随的行为改变。我们知道狗从狼演化而来已经很久了。现代科学能让

    我们知道这次演化如何发生、何时发生，也为我们揭示了什么样的分子

    变化使我们的犬科伙伴变成今天这个样子。

    如果我们想知道狼是在史前时代的哪个时间点首次被驯化，一种方

    法是通过考古学的考察。人们已经发现古代人类埋葬的狼骨骼，而这些

    骨骼已经表现出狗的特征，包括更小的体型和更短的颌骨。 24

    另一种

    方法是把狼的基因组与狗的基因组进行比较。随着时间的推移，基因组

    中会积累DNA的随机突变，这些突变可以作为“分子钟”来估计物种存在

    的时间。通过对现存人类遗传信息的对比，我们已经拼凑出人类演化的

    时间线和地理线，表明现代人类是在距今20万~ 15万年前的东非首次演

    化出来。 25

    类似的遗传学研究显示，狗起源于东南亚，作为人类社会

    的一员，狗至少已经存在3.3万年了。 26

    ， 27

    而且，瑞典国立自然博

    物馆的洛夫·达伦(Love Dalen)及其同事对在西伯利亚北部的泰梅尔半

    岛发现的狼骨头进行DNA分析，经过放射性碳素断代测定，这根骨头有

    3.5万年的历史。DNA分析表明，这匹狼已经具有一些与狗相关的遗传

    变化。根据达伦的研究，这意味着两种可能：要么狗这个驯化的物种在

    此时已经产生，要么当时的狼分成了两支，一支是狼，一支则是狗的野

    生祖先，而这种野生祖先早已经灭绝了。达伦说：“最简单的解释是，狗是在古代的狼分成两支时被驯化产生的。” 28

    野生的狼变成人类忠诚的伙伴，关于这个进化过程究竟是如何开始

    的，还有些争论。一种说法是，人和狼最初是在狩猎时开始接触的。这

    两个物种都倾向群体狩猎，虽然他们有可能在追逐同一个猎物时相遇，但更有可能的是，狼有时候会追逐人，人也会追捕狼。也许某一次，一

    只小狼崽在觅食时与狼群走散了，或者狼群中其余的狼被人类杀光了，更多免费电子书分享网访问：一个猎人就把这只小狼崽带回了家。在拉迪亚德·吉卜林(Rudyard

    Kipling)的《丛林故事》(The Jungle Book)中，走失的孩子毛克利

    (Mowgli)就是被狼养大的。 29

    与之相反，在我们现在设想的这个故

    事中，狼崽在人类社会中长大了。狼崽成年以后，最终可能会因为对人

    类具有攻击性而不能留在聚居地。然而，假设这样的情形连续发生在数

    只性情不同的狼身上，渐渐地，通过自然选择，最适应人类社会的狼就

    会留在聚居地，与住在那里的同样被驯服的动物繁衍后代。

    另一种说法，如果你马上要吃饭的话，最好不要细想。因为这种说

    法认为，人类和狼最初的亲密接触是因为狼喜欢吃聚居地居民扔掉的垃

    圾， 30

    包括囤积在聚居地周边的人类粪便。 31

    虽然口味不佳，但因为

    这样，那些比较温顺、最不怕人的狼就最有可能吃到这些垃圾。最终，人类与它们产生了互动，被驯服的狼便融入聚居地的生活中。

    不管是哪种说法，如果要说得通，前提肯定是我们的祖先意识到犬

    科伙伴的某种价值，而狼的狩猎技能可能是尤为关键的理由。然后，在

    自然选择的作用下，用狼或狗狩猎的人类部落更有可能存活下来，因为

    他们带肉回家的概率更高。尼加拉瓜的一些部落直至今天都用狗来搜寻

    猎物，而北极地区的传统驼鹿猎人在带狗狩猎时能多带回56%的猎

    物。 32

    狩猎不仅保证了人类和被驯服的狼之间建立感情，这样跨物种的合

    作还有助于选择最适合这项工作的狼，甚至可能反向选择能最好地与狼

    助手合作的人类。宾夕法尼亚州立大学的帕特·希普曼(Pat Shipman)

    认为，与狼合作可能导致人类演化出新的特征，例如人类的眼睛有白色

    的巩膜、带色的虹膜和黑色的瞳孔，但其他的灵长类都只有深色的巩

    膜。考虑到狼的眼睛也有白色巩膜，希普曼认为，人类演化出这个特征

    是为了辅助我们与犬科伙伴进行交流。如果人或动物的眼睛有白色巩膜

    的话，判断他们在盯着什么就容易多了。希普曼论述道，这种演化可能

    也有助于人与人之间的交流，因为“它提供了非常有用的非语言交流形

    式，对早期的狩猎者会有极大的帮助。他们可以无声却有效地进行沟

    通”。 33

    希普曼相信人与狼建立的这个新同盟十分重要，甚至可能是尼安德

    特人消失的一个关键因素。尼安德特人的灭绝发生在三万至四万年前。

    对这场人类灭绝的解释众说纷纭，从气候变化的影响、人类大屠杀，到

    尼安德特人和现代人类之间争夺稀缺资源的战争——现代人类技高一

    更多免费电子书分享网访问：筹，最终赢得了这场战争。希普曼倾向最后一种说法，但有个小小的修

    正，那就是驯服的狼在这场斗争中给予了现代人类优势。“早期的狗可

    能会追踪、骚扰鹿或野牛等动物，一直折腾到它们筋疲力尽为止，”她

    说，“人类再用矛或弓箭猎杀这些动物。这意味着狗不需要接近这些被

    逼入绝境的动物来猎杀它们，而这一般是狩猎中最危险的时刻。同时，人类不需要在追踪和消耗猎物体力上花费精力。” 34

    虽然这样的推测可

    以启发我们的思考，但除非现在有一台可以重回史前时代的机器，否则

    很难证实。然而，基因组分析正以更高的准确性为我们揭示在狼演化成

    狗的过程中发生了怎样的分子变化[¤]。

    基因组分析表明，狗这个物种的形成是一种叫幼态持续过程的产

    物，而它对人类进化可能也很关键。幼态持续指的是物种在演化过程中

    把幼年的特征保留至成年的现象。成年人类有很多外在特征，如又平又

    宽的脸、没有体毛、头身比例较大，这些都与幼年而非成年的猿类相

    近。 35

    这种放慢了的发育过程对人类进化至关重要，因为它给予了我

    们更强的学习能力。最近的研究表明，狗的基因组中有一些促进幼态持

    续的遗传改变，使得成年的狗也保留了学习兴趣，这种兴趣在成年狼中

    是没有的。学习兴趣帮助狗掌握了追踪、取回猎物这类重要的技能。学

    习兴趣的保留还让它们喜欢学习和表演一些小花招，增加它们作为宠物

    的魅力。重点是，虽然狗在与同类玩耍时经常争抢一些物品，但当玩伴

    是人类时，它们一般情况下更愿意协作。 36

    这可能对狗与主人建立亲

    密关系有所帮助。

    狗的另外一个重要特点是它的食性很广。瑞典乌普萨拉大学的谢斯

    廷·林德布拉德–托赫(Kerstin Lindblad–Toh)通过遗传学分析发现，狗

    的一些能够辅助消化淀粉的基因与狼的基因有所不同。 37

    所以，虽然

    宠物狗们喜爱牛排，但它们对着米饭和土豆狼吞虎咽时也很开心。这种

    改变可能对狗的驯化很重要，意味着它们可以吃人类不吃或吃剩的食

    物，也更容易适应与人类共同生活。显然，在从狼到狗的演化中发生了

    很多复杂的变化，既有行为上的，也有身体上的。然而，英国野生动物

    信托基金的首席执行官、保护生物学家彼得·史密斯(Peter Smith)

    说：“人和狼(现在是狗)之间有着很密切的联系，这种联系已经存在

    了上万年，这正是我们喜爱狗的原因。我们从原始社会发展到现代社

    会，狗是这个过程中的一部分。” 38

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    虽然狗是人类最古老的朋友，但猫可是与它们争夺人类宠爱的劲

    敌。猫是当今世界上最受欢迎的宠物，与狗的数量比大约是

    3∶1。 39

    猫如此受欢迎，想必与它们比狗拥有更强的自理能力有关：

    猫几乎不需要训练便会自我梳洗，就算把猫留在家中不管，它们也不会

    渴望主人的怀抱，但(一般情况下)它们还是会在我们到家时欢天喜地

    地出来迎接。

    猫和狗的行为差异，部分源于它们祖先物种的区别，也就是野猫和

    狼在生物学上的差异，但也反映出这两个物种是以截然不同的方式进入

    我们的生活继而发生演化的。人类与狗共同生活了至少三万年，而基因

    组分析表明猫在1万~ 1. 2万年前才加入人类家庭。猫的来临与农业革命

    有着明确的关系。在农业革命时期，人们首次开始种植谷物，然后才产

    生囤积粮食的需求。 40

    人类开始囤积粮食，使得他们可以开始群居生活，城市的诞生也随

    之而来，但也引来了老鼠。当时，以这些鼠类为食的野猫大显身手，帮

    助新兴城市的市民保卫粮食，所以人们才热烈欢迎野猫进入自己的居住

    地。公认的农业发明者纳图夫人(Natufians)似乎是第一个用这种方式

    吸引野生阿拉伯猫进入人类生活的人。 41

    后来，猫还在古埃及获得了

    非常重要的地位，被当作神来膜拜。 42

    早期城市中的野猫对人类来说可能更像今天城市里的狐狸。它们适

    应了人类的环境，却保留了基本的野性。但是，野猫抓老鼠的本能加上

    后续的演化，使得它被人类家庭慢慢接纳。最近，对家猫与野猫基因组

    的分析对猫的演化过程提出了一些极为有趣的见解。分析表明，与野猫

    相比，家猫在控制争斗行为、形成记忆以及在从恐惧和奖赏的刺激中学

    习的能力上有所改变。 43

    根据英国布里斯托大学的人类动物学家约翰·

    布拉德肖(John Bradshaw)的研究，这些遗传改变“赋予了家猫与人类

    社交的能力，但如果它们在出生10周时还没有遇到过人类，它们也能像

    野猫一样‘野’”。 44

    像狗一样，这些猫科朋友也拥有更广的食谱，而不

    是非吃肉不可。它们也可以吃些残羹冷炙，更容易适应家养生活。因

    更多免费电子书分享网访问：此，家猫与它们野外的表亲相比拥有更长的肠道，辅助消化植物性脂肪

    的基因也有更强的活性。 45

    不过，在其他方面，家猫与野猫的相似度要比狗与狼的相似度高得

    多。用布拉德肖的话说，现在的家猫有“三只爪子深深扎在野

    外”。 46

    也许是因为它们演化得更晚吧，但这也说明了一个事实：虽然

    早期的猫由于抓老鼠的技能为人类所用，但人类可能不曾像选择狗在狩

    猎中的有用技能一样对猫的技能进行人工选择。也许这可以解释家猫为

    什么可亲可疏、可动可静，因为它们与野猫更相近。

    更多免费电子书分享网访问：驯服地球

    在远古时期，猫保护我们的粮仓，而粮仓里的粮食自然是来自植

    物。农业革命的一个重要特点就是首次在固定地点栽培野生植物物种。

    人类并不是唯一一种会种植其他物种的生物，某些种类的蚂蚁、甲虫和

    白蚁会“种植”真菌 47

    ，但人类种植农作物的规模之大、种类之多，在

    生物界是独一无二的。更重要的是，就像人类发明的其他科技一样，农

    业也在不断革新。所以，从第一次栽培野生植物开始，人类就开始对这

    些植物的特定性状进行选择，区别于野生物种的农作物物种的演化也就

    此开始了。

    通过基因组分析，现在我们逐渐开始理解像水稻、玉米、小麦这些

    作为主食的农作物的演化有什么样的分子基础。 48

    其实，所有这些谷

    物都是“草”的变种，它们在遗传学上的相似度比外表看上去高多了。这

    些不同种类的植物都由人工选择产生，而它们作为粮食的属性却大不相

    同。不同人群会根据自身喜好选择相同植物的不同性状，所以世界上有

    些地方的人喜欢吃长粒的大米，而另一些地方的人则喜欢吃短粒、有黏

    性的大米。 49

    有时候人们培育一种植物时，着重选择的性状会随着时间而发生变

    化。最早种植生菜的是古埃及人，他们是为了用生菜籽榨油。那时的生

    菜没有叶球，对大叶片的选择是后来的事情了。 50

    还有十字花科的卷

    心菜最早因为毒性太强，只能作为药物少量食用。经历了选择性的培

    育，卷心菜才没有毒性，我们今天才能毫发无损地食用它。 51

    像这样

    在对同一种植物的选择过程中，人们心仪的植物性状发生了变化，为分

    析农作物的基因组带来了挑战，因为在一种植物的历史中，人工选择的

    倾向性如果前后矛盾，遗传学分析的难度就会增加。 52

    在研究农作物特定性状的遗传基础时，基因组分析得出了关于驯化

    的分子机制更普遍的结论。现在我们知道，所有被驯化的植物都经历了

    一种叫作“驯化综合征”的演化过程，而这个过程使植物更容易长成庄

    稼。例如，水稻的驯化综合征包括停止落粒(即稻粒在收获前不会从主

    茎秆上掉落)、种子变大以及所有种子同时发芽，这样就可以同时收

    更多免费电子书分享网访问：获。 53

    其他谷物的演化也发现了相似的特点。

    当然，农业不只与植物有关。被人类饲养用于食用的牲畜和禽类，如猪、羊、牛和鸡，它们的基因组现在都已经完成测序，在条件允许的

    情况下，正在被用来与其野生祖先的基因组进行比较。家猪有一个非常

    明显的特点：它的体长要比野猪长很多。通过对比家猪和野猪的基因

    组，哥本哈根大学的梅雷特·弗雷德霍尔姆(Merete Fredholm)及其同

    事发现了这个非常明显的遗传变化。 54

    猪的体长较长对农民来说是个

    优点，因为这意味着每头猪可以产出更多肉。“我们发现有一些遗传变

    异可以使猪长得更长，”弗雷德霍尔姆说，“起初这种变异在猪身上很罕

    见，但今天，几乎所有的家猪都经历了这种变异。” 55

    其中一个突变使

    家猪的脊椎数比野猪的脊椎数要多一些。

    你可能会以为，驯化像猪这样产肉的动物，可能只会改变被食用的

    动物的基因组。但最新研究发现，在早期养猪的人身上也发生了一些有

    趣的遗传变异。曼彻斯特大学马修·科布(Matthew Cobb)等科学家研

    究编码嗅觉受体 [1]

    的基因时，发现有一种OR7D4基因使我们能够闻到

    一种叫雄烯酮的气味，而这种物质是公猪产生的性激素，也存在猪肉之

    中。他们发现，OR7D4基因在不同人群中有所不同， 56

    而且拥有不同

    程度OR7D4基因变异的人，对雄烯酮的反应也不一样——有人觉得臭，有人觉得甜，还有人根本闻不到。然而，这些人在世界各地的分布非常

    有意思。“我们发现，能闻到雄烯酮气味的、OR7D4基因变异的人主要

    集中在非洲，而非洲是所有人类起源的地方，”科布说，“在欧洲和亚

    洲，由于DNA的改变，多数人闻不到这种味道。” 57

    但是，欧洲和亚洲

    正是猪首次被驯化的地区，科布认为这不是巧合，他说：“我们的假说

    是，这种突变让人类在吃猪肉的时候不会感到恶心，从而帮助人类存活

    下来。” 58

    获取肉类可能是驯化动物的主要原因，但绝不是唯一原因。我们的

    祖先繁育了绵羊和山羊来获取羊毛，繁育牛和马用于运输，而基因组分

    析也同样在为这些过程提供新的启示。比如，对克什米尔山羊的基因组

    分析表明，克什米尔山羊的编码角蛋白 [2]

    的基因和调节毛发生长的基

    因与其他山羊品种的稍有不同，这就解释了它们尤为浓密、细软的羊

    毛。 59

    同时，通过研究不同品种的马的基因组，剑桥大学的薇拉·瓦尔

    穆特(Vera Warmuth)及其同事发现，大约6 000年前，野马在欧亚大

    草原的西部首次被驯化，也就是今天的乌克兰和西哈萨克斯坦州。英国

    约克大学的迈克尔·霍夫瑞特(Michael Hofrieter)认为，通过这种方法

    更多免费电子书分享网访问：揭示马被驯化的时间和地点，可以使我们从中了解得更多，而不只是动

    物的历史。“马的驯化极大地改变了人类文化，”他说，“它改变了战

    争，改变了交通。”研究马的历史可以让我们知道关于人类历史的很多

    事情。” 60

    现在，不仅是被驯化的牲畜的基因组在接受严格审查，导致疾病的

    微生物也是如此。这些研究证明了关于某些疾病的传播形成已久的假

    说。其中一个假说是，大多数人类的致病菌源于牲畜。也正因如此，加

    利福尼亚大学洛杉矶分校的贾里德·戴蒙德(Jared Diamond)才说，农

    业革命是“人类种族历史上最大的错误”。 61

    之所以会认为大多数人类

    疾病是农业发展的副作用，是因为人们观察到天花与牛痘、麻疹与牛瘟

    等人畜疾病的相似性。当然，对比感染人类和牲畜的微生物基因组的研

    究结果也支持这个说法的准确性。虽然农业总体来说是一件幸事，但在

    这个层面，它也是一个诅咒。 62

    不过，最近的研究发现了有趣的例外：似乎人类才是致病菌的源

    头。例如，人和牛都会得肺结核。很长时间以来，我们都认为这种病是

    由牛传到人，但最新的基因组学研究表明，其实是人类先被这种细菌感

    染，然后传染给牛。 63

    另外一个公认的假说是，我们从猪身上感染了

    绦虫，因为人吃了没熟的、携带绦虫的猪肉，但遗传学分析表明，绦虫

    也是人类先传染牲畜的。 64

    更多免费电子书分享网访问：诸多新品种

    驯化动物的另一个重要原因，是为了审美。一只在猫狗大赛上获奖

    的动物显然既可以是宠物，又可以是展品。事实上，系谱育种 [3]

    是新

    近出现的。许多我们现在常见的狗的品种，其实产生于不到200年前的

    维多利亚时代。 65

    工业革命驱动了现代资本主义的崛起，也第一次产

    生了有钱、有闲、可以纵情玩乐的中产阶级。 66

    他们玩乐的方式之

    一，就是繁育不同品种的狗、猫、鸽子甚至老鼠，然后进行表演和展

    示。这场育种竞赛完全被当时的审美观驱使，在短时间内创造出约400

    个品种的狗，它们的大小、体态、长相各不相同，从小巧的吉娃娃到强

    壮的大丹犬，应有尽有。 67

    对系谱育种的研究在生命科学领域具有重要地位，比如它启发了查

    尔斯·达尔文提出以自然选择为中心的演化论。 68

    对于达尔文后来的成

    就，“小猎犬号”的确功不可没，因为它带着达尔文看到很多动物和植物

    的自然变异。 69

    但是，同样重要的灵感来源，是达尔文对英国的“鸽

    友”所繁育的众多鸽子品种的观察。那些鸽子证明了人工选择能迅速改

    变鸽子的大小、模样和体态。鸽友们选育的对象之一是“羽冠”，即鸽子

    颈部的羽毛。家鸽的羽冠是向上长的，而野鸽的羽冠是向下长

    的。 70

    美国犹他大学的迈克尔·夏皮罗(Michael Shapiro)专门研究羽

    冠形成的遗传学，他描述了不同的羽冠种类。“有的羽冠是小小的、凸

    起的，”他说，“而有的就像头后长了个壳。最夸张的羽冠就像伊丽莎白

    圈 [4]

    那么大。” 71

    达尔文对鸽子的研究始于1855年3月，他养鸽子本来

    只是为了收集关于驯化物种变异的数据的，“不是用来玩儿的”。 72

    可

    是，同年11月，他在给要来拜访的地质学家查尔斯·莱尔(Charles

    Lyell)的信中写道：“我要给你看我的鸽子!在我看来，养鸽子是人类

    最大的乐趣了!” 73

    达尔文就这样陷入英国19世纪中叶这股流行的浪潮

    中去了。养鸽子太受欢迎，甚至跨越了阶级，从矿工、纺织工人到维多

    利亚女王，都是热情的参与者。欢迎加加入书社,每日海量书籍,大师课

    精彩分享V 信:dedao555

    惠特韦尔·埃尔温(Whitwell Elwin)曾经审阅达尔文未发表的手

    稿，上面详细记载了他关于演化的想法。埃尔温全盘否定了达尔文的成

    更多免费电子书分享网访问：果，把它称作“疯狂又愚蠢的想象……作为提纲太啰唆，作为完整的讨

    论又远远不够”。 74

    然而，他对讲述鸽子的那一节大加赞赏，并建议达

    尔文扔掉主要章节，写本书专门讨论鸽子。“所有人都对鸽子感兴

    趣，”埃尔温写道，“这样的书将会让全国每家杂志社都撰文评论，很快

    就会家喻户晓。” 75

    幸运的是，达尔文和出版社忽略了这条建议，所以

    我们现在才能读到《物种起源》(The Origin of Species)，而不是《鸽

    子小书》。不管怎样，达尔文对人工繁育的各种各样的鸽子的观察，是

    他的理论形成的关键一环。这使他意识到，这样的选择也会在大自然中

    发生：当种群中存在对稀缺资源的竞争，那些能够在竞争中繁盛的变种

    更有可能存活下来、繁衍后代，而后代又会继承他们的性状。 76

    最近，对系谱育种的研究以另一种方式发挥了重要作用，那就是为

    人类疾病的遗传基础提供新的认识。既然宠物与我们同吃同住(不过现

    在人们都买宠物的专用食品了)，它们身处的环境比起其他哺乳动物与

    人类更为接近。最重要的是，这些数目庞大的猫狗品种不仅在大小、体

    态和行为上有所区别，对一些疾病的易感程度也不一样。 77

    现在，通

    过研究不同猫狗品种的基因组，我们可以找出产生不同易感程度的分子

    基础，这对于兽医学乃至人类医学都十分重要。

    嗜睡症是一种大脑功能失调的症状，它会使人不合时宜地突然入

    睡，具有潜在的致命危险，例如在开车时如果突然发作，后果不堪设

    想。嗜睡症在杜宾犬身上很常见，通过对杜宾犬的基因组分析，人们找

    到了与此相关的基因，它能够调节大脑对一种叫作下丘脑分泌素的神经

    递质的吸收。 78

    随后对人类嗜睡症病人的脑脊液的分析表明，他们的

    确缺乏这种物质。研究下丘脑分泌素如何影响睡眠，可能帮我们找到防

    治嗜睡症的方法，或者反过来成为治疗失眠的手段。同时，密苏里大学

    的莱斯莉·莱昂斯(Leslie Lyons)领导的小组通过一项研究发现，导致

    老年肾功能衰竭的重要原因之一的多囊肾与人和猫共有的基因突变有

    关。 79

    此外，因为某些品种的猫易患2型糖尿病、哮喘和其他与人类类

    似的病症，人们也开始在猫的身上寻找与这些疾病相关的基因。

    在研究不同品系间自发的突变时，也发现了一些与体型有关的基

    因。侏儒症是腊肠犬、京巴犬、巴吉度猎犬等品种的典型特征。在这些

    品种的狗身上，一个编码成纤维细胞生长因子的基因发生了突变，顾名

    思义，这个基因与生长有关。 80

    另外一个基因则编码骨形态发生蛋

    白，这个基因的突变导致牧羊犬头骨形状的变化，使其吻部比扁脸的斗

    牛犬要长得多。 81

    理解骨形态发生蛋白如何行使这个功能，可以进一

    更多免费电子书分享网访问：步认识人类头骨和脸部形态异常的分子基础。

    对宠物的一些怪异行为的研究，可以为理解人类心理疾病带来启

    发。 82

    例如，杜宾犬容易出现一种强迫行为，一连几个小时追赶自己

    的尾巴，或者吮着玩具或爪子不放，以致影响了睡眠或进食。这种犬类

    的强迫行为被认为与人类的强迫症类似。边境牧羊犬有时会对强噪声做

    出过激反应，很像患有焦虑症的人。虽然这些怪异行为一般只在固定品

    种的狗身上出现，但有时狗也会表现出与其品种不符的行为。马萨诸塞

    大学的科学家开展了一项叫“达尔文之狗”的新研究，尝试找出这些行为

    性状的遗传基础。 83

    纽约州水牛城的米兰达·沃克曼(Mliranda

    Workman)让她的狗参与了这项研究，因为她想知道为什么她的荷兰牧

    羊犬雅典娜作为一种护卫犬如此友好，而舍洛克，她的杰克罗素?犬，则比大多数?犬更加敏感、害羞。“我这两只狗与它们品种的典型特征

    不符，”她说，“是因为生活的环境，还是它们本身就与众不同？找到其

    中的原因肯定很有趣。” 84

    更多免费电子书分享网访问：自然产生的突变体

    虽然从生物医学角度研究猫和狗自发的基因突变还算新奇，但在实

    验室里研究其他物种的基因突变其实有一段历史了。事实上，遗传学从

    19世纪末创立以来，就与突变体研究紧密联系在一起。对一般人来说，突变体这个词可能会让人想起拥有超能力的大眼怪、蜘蛛侠和绿巨人浩

    克。 85

    其实，在科学术语中，突变体指的仅仅是因DNA改变而产生新

    性状的生物。 86

    突变是DNA受到环境中辐射或化学损伤的自然结果，也会在DNA复制过程中产生。

    1953年，沃森(Watson)和克里克(Crick)发现了著名的DNA双

    螺旋结构，这个重要的发现也直接揭示了这个“生命的分子”自我复制的

    方式。 87

    当双螺旋的两条链解开时，核苷酸作为DNA分子的基本组成

    单位，在DNA聚合酶的作用下组装成新链，也就是原链的镜像拷贝(见

    图1–1)。

    更多免费电子书分享网访问：图1–1 DNA复制过程

    更多免费电子书分享网访问：DNA复制的过程高度精确，但偶尔也会出错。为了对抗突变——不

    论因为辐射、化学损伤还是复制过程的突变，从细菌到人类的各种生物

    都会采用多种机制修复DNA。DNA的修复非常重要，缺失这种机制会

    导致不幸的遗传病。着色性干皮症患者的DNA极易被阳光中的紫外线损

    伤， 88

    即使是短暂地暴露在阳光下，他们的皮肤也会长出水泡，患皮

    肤癌的风险也会大大增加。还有一种DNA修复机制的缺陷会导致科凯恩

    氏综合征，从而引起早衰。 89

    乳腺癌1号基因(BRCA1)和乳腺癌2号

    基因(BRCA2)也是参与DNA修复过程的基因，它们的突变很可能会

    导致乳腺癌和卵巢癌。一个著名的例子是安吉丽娜·朱莉曾宣布接受乳

    腺切除术和双侧卵巢输卵管切除术。她的母亲和阿姨携带乳腺癌1号基

    因突变，分别因为卵巢癌与乳腺癌不幸离世，而安吉丽娜·朱莉也遗传

    了这个基因突变。 90

    虽然这些基因参与的是同一个细胞过程，但它们

    的突变所导致的结果各不相同，这反映出不同种类的DNA修复机制在身

    体不同部位的重要程度不同[¤]。

    基因突变之所以会致癌，是因为DNA的改变可能会导致调节细胞生

    长和分裂的蛋白质的异常，从而引起肿瘤生长。其实，肿瘤的出现需要

    在一个细胞的基因组中同时发生多处突变，也就是为什么我们得癌症的

    概率会随年龄增大而增长，因为我们体内的突变随着时间在不断积

    累。 91

    但是，如果突变发生在精子或卵子的DNA中，对特定癌症的易

    感性就可能会遗传给下一代。这就是安吉丽娜·朱莉的情况。她遗传了

    乳腺癌1号基因的突变，如果不做乳腺切除术，她在70岁前有65% ~

    87%的概率罹患乳腺癌，而大多数女性的患病概率只有12.5%。 92

    事实

    上，我们每个人的基因组都可能携带大量有害突变，除了癌症，还可能

    会导致囊性纤维化等严重疾病。 93

    之所以这些突变一般不会引起疾

    病，是因为每个基因我们都有双份，一般情况下，我们只要有一份功能

    正常的基因就可以避免诱发疾病了。

    虽然很多人都知道疾病和基因突变之间的关系，但没有意识到，如

    果没有突变，人类及地球上其他物种都不会存在。其中的道理，还要回

    到达尔文的自然选择学说。达尔文曾提出，演化的发生是由于种群中某

    些个体更适应在特定环境下存活、繁殖。 94

    我们现在知道，这些个体

    差异就是来自DNA中的突变，而自然选择保证了这些提高个体存活率的

    突变传遍整个种群，最终形成新的物种。

    更多免费电子书分享网访问：生命的模型

    达尔文从未发现遗传的物质基础。这项工作留给了神父格雷戈尔·

    孟德尔(Gregor Mendel)，19世纪60年代，他通过研究豌豆，首次提出

    生物的可遗传特性是通过离散的“因子”传递的，也就是我们今天所说的

    基因。 95

    孟德尔证明，像紫花或白花、长茎或短茎这些豌豆的性状，其遗传规律可以被分为两类：显性遗传和隐性遗传。显性遗传指的是，只要一份变异的基因就可以产生性状，而有表型 [5]

    的亲本 [6]

    会把这个

    性状传给一半的后代；隐性遗传意味着，需要两份变异的基因才能产生

    性状，所以两个无表型的亲本有14的概率产生有表型的后代(见图1–

    2)。孟德尔的理论是对达尔文理论的重要补充，它为物种的变异和变

    异在代际间的传递提供了物质基础。然而，这项发现曾被科学界长期忽

    略，达尔文在世时对它一无所知，其他科学家也未加重视。直到1900

    年，孟德尔的理论才被重新发现，达尔文和孟德尔的成果被结合成一个

    完整的遗传与演化的理论。 96

    更多免费电子书分享网访问：图1–2 孟德尔的豌豆花中隐性和显性的性状

    然而，此时距离人们意识到基因由DNA组成，还要再等上大约半个

    世纪。1944年，纽约洛克菲勒大学的奥斯瓦尔德·艾弗里(Oswald

    Avery)发现DNA是遗传物质 97。1953年，剑桥大学的沃森和克里克发

    现DNA的双螺旋结构。 98

    不仅DNA分子的复制机制得以揭晓，随后的

    研究还发现了DNA如何编码蛋白质。然而，在这些理论被发现之前，20

    世纪初，哥伦比亚大学的托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan)

    就认识到突变体可以作为一种研究基因物质基础的工具，因为人们可以

    研究这些异常的性状是如何遗传的，并发现与其相关的基因。

    一开始摩尔根以小鼠作为研究对象，但很快就换成果蝇，因为他意

    识到果蝇能够快速繁殖、产生大量后代，所以有更高的概率发现稀有的

    突变体。 99

    通过耐心识别和描述这些突变体，摩尔根的团队在动物中

    证实了孟德尔的发现。他们还发现了新的遗传定律，如导致果蝇白眼的

    突变(正常的果蝇是红眼)一般只存在雄性的基因中，这种与性别连锁

    的现象让他们意识到相关基因一定在X染色体上，这解释了为什么像血

    友病一般只有男性患病。血友病是一种隐性遗传病，有两条X染色体的

    女性一般会受到保护，因为两条染色体同时携带患病突变的概率较

    更多免费电子书分享网访问：低。 100

    自发突变的研究虽然成就显著，但果蝇遗传学真正蓬勃壮大，是在

    曾属于摩尔根团队的赫尔曼·穆勒(Hermann Muller)发现显著提高突变

    率的方法之后。 101

    穆勒身高还不到一米六，这与他一生的影响力不成

    正比。他给这个世界带来很多启发，也带来同等程度的激愤。因为穆勒

    对社会主义与对科学同样热忱，他似乎相信布尔什维克应该是，呃，拒

    绝合作的 [7]。这种态度给他带来了一生的麻烦。穆勒在摩尔根实验室

    工作时曾做出重要贡献，比如他发现一个基因的突变可以改变另一个基

    因的表达，暗示着基因之间的相互作用。但是，穆勒觉得摩尔根没有在

    论文中充分承认他的贡献，便转去得克萨斯大学建立自己的实验室。在

    那里，他发现X射线的辐射可以极大地提高果蝇后代中突变体的数量。

    曾在得克萨斯大学读研究生的詹姆斯·克罗(James Crow)说：“不出几

    个月，穆勒找到的突变基因就比当时所有果蝇实验室发现过的突变基因

    的总和还要多。”克罗后来成为威斯康星大学麦迪逊分校的教

    授。 102

    这项发现产生于20世纪20年代中期，就在威廉·伦琴(William

    R?ntgen)发现X射线30年之后。 103

    不幸的是，穆勒的社会主义观点与当局发生了冲突。他在大学帮助

    出版宣传共产主义的报纸，受到美国联邦调查局的追查。1932年，穆勒

    搬到苏联，以为那里会是他的精神归属地，却发现在斯大林的控制下的

    俄罗斯，个人自由和学术自由都受到了极大约束。到1937年他离开俄罗

    斯时，他的很多学生和同事都“失踪”或被送到西伯利亚了。在那个国

    家，传统遗传学越来越被认为是“资产阶级伪科学”，穆勒还算走运，没

    有遭到那样的命运。

    虽然经历了种种麻烦，最高的荣誉还是到来了。1945年，穆勒获得

    了诺贝尔奖。获得这个奖项不仅代表着学术界认可穆勒在基础科学领域

    做出的重要发现，还反映出学术界更清醒地意识到辐射对于人类基因的

    危害。 104

    居里夫人悲剧性的早逝就是一个真实的例子，她与丈夫皮埃

    尔分离出自然界中的放射性元素钋和镭。 105

    在描述研究生活时，居里

    夫人写道：“我们的乐趣之一就是在晚上去实验室，四周是装有产物的

    瓶子和胶囊，它们的剪影发出微弱的光……发光的试管就像圣诞节的彩

    灯。” 106

    居里夫人没有意识到辐射所带来的健康风险，并为此付出了

    严重代价。她得了再生障碍性贫血，一种由她工作中大剂量的辐射直接

    导致的血液癌症，并最终在1934年夺去她的生命。 107

    后来，辐射对人

    类灾难性的危害被以更大的规模证实了，就在穆勒获得诺贝尔奖的那

    更多免费电子书分享网访问：年，美国空军对日本广岛和长崎投放了原子弹。 108

    摩尔根、穆勒以及其他研究果蝇的科研人员为实验遗传学建立了基

    础。直至今日，果蝇在生物医学研究中仍极其重要。通过研究果蝇胚胎

    发育，人们发现了很多对人类生命过程极为重要的基因，其中最有名的

    是“同源基因”，它们在果蝇和人类中具有调控身体的形态发育的作

    用。 109

    此外，我们从果蝇研究中也了解了很多调节大脑和神经系统发

    育和功能的基因。 110

    事实上，2015年8月的一项研究证明了果蝇的重

    要性。在这项研究中，人们监测了果蝇幼虫整个中央神经系统的活动，这是历史上首次在如此复杂的生物中做到这一点。 111

    这项研究由弗吉

    尼亚州阿什伯恩的霍华德·休斯医学研究所的菲利普·凯勒(Philipp

    Keller)及其同事完成，并采用了一种叫单层光显微技术的新手段。这

    项技术用激光从两侧照亮标本，两架照相机一前一后拍照记录影像。科

    研人员对幼虫的神经细胞进行了遗传改造(使用的是我们第三章将要谈

    到的技术)让这些神经细胞在放电的时候发出荧光。凯勒说：“通过同

    时记录神经系统的不同区域，我们可以看到大脑如何控制行为，从而建

    立模型来理解大脑是如何工作的。” 112

    这种技术手段让人们能够研究

    大脑和神经如何共同运作、产生行为，也许这可以为治疗脊髓损伤的病

    人提供新思路。

    更多免费电子书分享网访问：新奇的小鼠

    果蝇加深了我们对于很多基础生命过程的理解，但科学家最终还是

    需要一种哺乳动物作为研究人类健康和疾病的“模型”，毕竟人类是哺乳

    动物。在这方面，小鼠是人们的最爱。除了繁殖周期短、体积小的优点

    之外，小鼠能被建立为模式生物还要感谢19世纪以培育“新奇”小鼠为乐

    的风潮。那时产生了很多不同皮毛颜色和特征的小鼠，也就是科学家们

    需要的自然产生的突变体。 113

    孟德尔是首次研究小鼠皮毛颜色遗传问

    题的人，他就在自己的住处繁育小鼠。 114

    可是，当地的沙夫戈奇主教

    对于一名曾经宣誓守贞的神父竟然鼓励甚至观看啮齿动物的性交大为恼

    火，命令孟德尔“停止对这些臭烘烘的生物的工作”。 115

    于是，孟德尔

    才换成栽培豌豆，还评论说，真庆幸主教“不懂植物也会性交”。 116

    所

    以我们才看到是豌豆，而不是小鼠，成为遗传学的第一种模式生物。

    而遗传学家在20世纪早期真正开始研究小鼠的时候，得到了一位叫

    阿比·莱思罗普(Abbie Lathrop)女士的极大帮助。 117

    她最早是一名老

    师，后来因为慢性病放弃了这份职业，但没有阻止她开始新的职业生涯

    ——繁育新奇的小鼠。结果，她繁育的小鼠让“鼠友”和科学家产生了极

    大的兴趣。这项事业大获成功，莱思罗普拥有的小鼠甚至一度超过11

    000只。 118

    她用燕麦和饼干喂养它们，每月竟然消耗1.5吨燕麦和12桶

    饼干。她还雇用当地的小孩子来清理鼠笼，每小时7美分。 119

    但最重

    要的是，莱思罗普对每个小鼠品种都有详细记录。事实证明，这些记录

    对想要研究小鼠某些有意思的性状遗传方式的科学家来说非常有用。

    有一次，莱思罗普注意到有些品种的小鼠非常容易发生皮肤病

    变。 120

    她把样本送给几位科学家，想知道这些病变的来源。其中一位

    来自宾夕法尼亚大学的科学家利奥·洛布(Leo Loeb)诊断出这些病变是

    恶性肿瘤。莱思罗普和洛布便对癌症易感性遗传基础的共同兴趣促成了

    他们宝贵的合作。其中的一项重要发现是，摘除易患乳腺癌的小鼠的卵

    巢可以降低乳腺癌的发病率，这项发现后来对人类乳腺癌的治疗有重要

    意义。还有一种治疗方法就是用抗癌药他莫昔芬来阻断卵巢所分泌的雌

    激素的作用。莱思罗普的小鼠太重要了，所以在她1918年去世时，克拉

    伦斯·利特尔(Clarence Little)在缅因州巴尔港建立了一个小鼠繁育和

    更多免费电子书分享网访问：研究机构来保存她繁育的小鼠品种， 121

    虽然他曾友善地把莱思罗普描

    述为“天才宠物店店主”。 122

    这个研究机构就是现在的美国杰克逊实验

    室，直至今日都是世界上最大的近交系小鼠的供应处。

    更多免费电子书分享网访问：提高异常性

    虽然科学家从自然产生的小鼠品种中获得许多知识，但大自然有时

    也需要帮手，就像穆勒在果蝇实验中做的那样。不过，虽然人们在1923

    年就发现了X射线可以在小鼠中诱导突变，但如果想使用这种方法诱发

    大量突变，再试图解出这些突变的遗传基础，在当时需要很多艰巨的细

    节性工作。 123

    最近，使用人工诱变在小鼠中产生突变的这类研究又有

    了新的活力，因为科研人员已经测出了小鼠基因组的序列，所以识别突

    变体的遗传基础更加容易了。在新方法中，科研人员使用的不是X射

    线，而是化学诱变剂乙基亚硝基脲。 124

    用乙基亚硝基脲处理雄性小

    鼠，然后让它与雌性交配，就可以产生很多突变的后代。这些后代要接

    受一系列检查，看看是否存在某方面的异常：称重、测量、照X光检查

    骨骼，还有血液的化学成分分析。另外，检查还包括是否存在视力、听

    力和行为上的异常。

    耳聋就是从这种方法中格外受益的研究领域之一。在英国，大约每

    6个人中就有一个人有某种听觉缺陷，大多数都是70岁以上的人，而且

    这个比例还在增长， 125

    美国也有类似的情况。 126

    通过鉴定未能对声

    音刺激做出反应的小鼠和平衡能力有问题的小鼠(平衡能力可能与耳聋

    相关)，伦敦大学国王学院的卡伦·斯蒂尔(Karen Steel)找到了很多与

    耳聋相关的基因。斯蒂尔把寻找与每种缺陷有关的基因比喻为解

    谜。“在开始研究其中的遗传奥秘之前，你完全不知道可能的机制是什

    么，”她说，“所以，有点儿像拆包裹的感觉，里面的东西在你面前逐渐

    展开。” 127

    据她所说，“研究这些突变体可以教给我们很多事情。首

    先，我们发现的很多基因以前从未被认为与耳聋有关；其次，有多种多

    样的机制可以导致听觉问题”。 128

    研究表明，有的遗传缺陷会导致婴

    儿出生时就丧失听力，而有的会使人在出生多年后逐渐丧失听力。研究

    与耳聋相关的基因可能会让我们更好地理解这些基因所调控的分子机

    制，希望可以带来治疗先天性和渐进性听力丧失的新药。 129

    虽然对突变小鼠的研究被证明对生物医学有很大贡献，但也提出了

    有关动物权益的重要问题，因为基因缺陷有一定的可能性会带来病痛和

    苦难。但出人意料的是，事实上很多突变对小鼠身体的影响十分轻微，更多免费电子书分享网访问：这可能是因为在胚胎发育的过程中，胚胎通过促进或抑制其他基因的活

    性，补偿了突变基因的缺陷。 130

    但也不全是如此，有一种自然产生的

    耳聋突变体叫whirler(中文意为“旋转”)，这个名字就是因为突变小鼠

    快速旋转和甩头的行为。这种奇怪的行为是由于一个参与形成内耳中耳

    蜗纤毛的基因有缺陷。 131

    因为这些纤毛在听觉和平衡中起到重要作

    用，对这个突变体的研究为听力和平衡能力的研究提供了重要的启示。

    另外一种自然突变的小鼠会过度进食、严重肥胖并患有糖尿病，这

    是因为一个编码“瘦素”的基因有缺陷。瘦素通过向大脑发送吃饱的信号

    来调节食欲， 132

    通过研究这个突变体，我们可以发现进一步理解和发

    现治疗肥胖症与糖尿病的新方法。虽然现在都在呼吁减少食量、多运

    动，但这两种疾病在很多国家已经变成流行病了。 133

    如果有人为这些

    明显不正常的突变小鼠感到担忧，也是可以理解的，但重要的是科学家

    要能向人们解释这些突变体研究将给人类健康带来的好处，为突变体在

    生物医学研究中的使用进行辩护。

    总会有些人从根本上反对任何动物实验，不管它能给医学带来多少

    好处。其他人可能会看到这些研究的潜在价值，但还是会对培育带有异

    常特征的哺乳动物感到不适。我们绝不应该对这种不适置之不理，认为

    它无关紧要或者不够理性，因为它是基于一种“希望其他物种也能被有

    尊严地对待”的合理愿望。故意使用辐射或化学试剂来产生突变体，也

    会重新唤起已经存在了几个世纪的对人类“扮演上帝”这一危险行为的忧

    虑。这些问题对于所谓的“转基因”生物而言也很重要。在这些生物中，人们不依赖自然、辐射或化学试剂来诱变它们的遗传物质，而是有意识

    地直接操控基因的分子基础——DNA。虽然我们现在有了全基因组序

    列，鉴定自发产生或者用乙基亚硝基脲诱变的基因突变已经容易一些

    了，但把缺陷定位到基因组中的确切位置还是需要一番工夫。另外，通

    过化学试剂或辐射产生突变基本上是在碰运气，不一定能取得想要的结

    果。正因如此，科学家们找到了直接修改生物基因组的方法。我们现在

    看看他们最早是如何实现这一点的，这样的科技对人类社会有怎样的潜

    力，它会引出怎样的伦理问题。

    [1] 嗅觉受体，是感受外界环境中气味分子的一种蛋白质。——编者注

    [2] 角蛋白，是皮肤、指甲、毛发的主要蛋白质之一。——编者注

    [3] 系谱育种，是在杂交植物和动物时使用有系谱信息的个体进行培育的育种方法。系谱

    更多免费电子书分享网访问：就像人的家谱，一般包括上一代乃至上几代的信息，育种时根据这些信息和每一代的性状进行

    人工选择。——译者注

    [4] 伊丽莎白圈，是宠物得病或手术之后戴在颈部、避免其咬破伤口的保护罩。——译者

    注

    [5] 表型，指能将生物体分类成独立类群的一系列特征。——编者注

    [6] 亲本，杂交亲本的简称，一般指动植物杂交时所选用的雌雄性个体。——编者注

    [7] 布尔什维克英文为bolshie，意为拒绝合作。——译者注

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：第二章

    放大我的老鼠

    一直以来，对科学的态度分为两派：一派相信人们应该仅仅追求理

    解自然，而另一派认为，人们应该主动为了人类利益操控自然。理解自

    然，一直以来都被认为是一种崇高的追求，但在追求改造生命的科学家

    身上，总有一些怀疑甚至恐惧的目光。 134

    这样的恐惧是有历史根源

    的，比如违反希腊众神旨意为人类偷取火种的普罗米修斯，或者用泥土

    造出的强大力量犹太教的魔像(Golem)。这种恐惧同样能从文学作品

    中反映出来，如玛丽·雪莱(Mary Shelley)笔下制造怪物的弗兰肯斯坦

    (Frankenstein)博士，还有马洛和歌德所写的《浮士德》中把灵魂出卖

    给魔鬼来换取改变和控制自然的力量。

    这些神话故事的中心思想之一，就是告诫人们此类行为会引起毁灭

    和混乱，破坏自然秩序的人会受到惩罚。 135

    在人类最初尝试修改生物

    的遗传物质时，这样的观念为大众的讨论提供了框架。于是，转基因农

    作物被称为“食品怪物” [1]

    ，被认为会对人类健康和环境产生严重威

    胁。 136

    而对于基因组中有外源基因转入的转基因动(植)物，媒体经

    常将报道重点聚焦在“发光动物”或“产鱼油的植物”这种怪异的例子上。

    对这种稀奇事儿，浓墨重彩的报道可能有助于报纸的销量，但会对人们

    理解遗传工程的益处和它真正的局限与风险产生误导。任何对此问题进

    行的严肃讨论，都要检视遗传修饰真正的科学含义。为此，我们还要回

    到1953年2月28日。在那天，吉姆·沃森与弗朗西斯·克里克首次解出

    DNA的双螺旋结构。他们在剑桥的老鹰酒吧喝酒庆祝时，克里克还夸口

    说他和沃森发现了“生命之谜” 137

    ，让当时的旁观者都迷惑不解。但其

    实，就此项发现对我们理解自然所产生的影响来说，克里克并没有说

    错。

    DNA双螺旋结构的发现开启了分子生物学时代。在此之前，遗传学

    尚未认识到一个统一的法则，即生命可以被看作线性代码。遗传的蓝图

    ——DNA，可以被看作由4个字母组成的长字符串——A、C、G、T，它们分别代表腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶。重要的是，这4个

    更多免费电子书分享网访问：字母不是随机排列的，而是三个一组的精确排序，每组都编码一个特定

    的氨基酸，也就是组成蛋白质的基本单位。 138

    于是，由4个DNA字母

    组成的线性代码就可以先“转录”为RNA(核糖核酸)——DNA化学上的

    兄弟，然后“翻译”为蛋白质。蛋白质也是线性分子，由20种不同的氨基

    酸组成(见图2–1)。

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图2–1 DNA转录和翻译的过程

    与具有固定双螺旋结构的DNA不同，每种蛋白质会根据自己的氨基

    酸序列折叠出独特的三维结构。正是由于蛋白质有各种不同的形状和大

    小，它们才能承担细胞中不同的角色。作为细胞的“建筑材料、马达和

    运输载体”，蛋白质还有其他很多功能。遗传密码，也就是DNA的字母

    顺序与蛋白质中氨基酸的一一对应关系(见图2–1)，是在20世纪60年

    代被破译的， 139

    但对遗传密码工作原理的了解并没有立刻转化为操控

    它的能力。直到发现细菌中的一些自然过程，为遗传工程提供了关键工

    具，人们才获得这种能力。

    更多免费电子书分享网访问：生命工程

    第一种自然存在细菌中的过程能让细菌保护自己不受感染。我们总

    认为，细菌是其他生物感染的来源，所以听到这些微生物也会被感染

    时，可能会感到有点儿奇怪。不过，就像人类可以被病毒感染一样，细

    菌也有自己要抵御的病毒，叫作噬菌体。 140

    跟我们的免疫系统抵御感

    染源一样，细菌也有自己的微型免疫系统。日内瓦大学的沃纳·亚伯

    (Werner Arber)在20世纪60年代发现了这个过程，而约翰·霍普金斯大

    学的汉弥尔顿·史密斯(Hamilton Smith)在1970年解出了其中的细

    节。 141

    他发现细菌会产生具有催化能力的蛋白质酶来识别入侵的病毒

    基因组中特定的DNA序列，并在这个位点把DNA切断。这段目标序列

    一般是4 ~ 6个字母的短序列，而每个细菌物种会产生一套自己独特的切

    割酶，酶的数量从一个到多个不等。

    大肠埃希氏菌，通常被称为大肠杆菌，是生活在人体肠道中的一种

    正常菌群，但少数大肠杆菌具有毒性，可引起疾病。它会产生一种限制

    性核酸内切酶，能专一识别GAATTC序列。可是这带来了一个问题，因

    为这个序列在任何普通的长DNA中都会出现很多次，为什么这种酶没有

    把细菌自己的基因组切成碎片呢？原来，为了防止这种情况出现，像人

    的免疫系统可以区分入侵微生物和人体自身细胞与组织一样，大肠杆菌

    也演化出保护自己基因组的机制。比如，细菌DNA上的GAATTC识别

    位点带有甲基的化学修饰，所以基因组里的这些位点就不能被切割。正

    因如此，这种切割酶被称作“限制酶”，因为它们的功能被限制为只作用

    于外源DNA。 142

    很多不同的细菌物种都会产生自己独特的限制酶，也有各自不同的

    酶切位点。有了各种各样的酶，我们就可以在任意位置切开DNA。同样

    是在约翰·霍普金斯大学，丹尼尔·纳森斯(Daniel Nathans)首次验证了

    这种做法。他使用了汉弥尔顿·史密斯从流感嗜血杆菌中纯化出来的限

    制性内切酶HindII和HindIII，把猴病毒40切成了11个片段，由此创造了

    第一个“限制酶图谱”。 143

    在发明出DNA测序之前的很长一段时间里，这种方法使我们能够从DNA被切成的片段的数目和大小来鉴别它，就像

    一种分子指纹。由于这些发现，亚伯、史密斯和纳森斯在1978年被授予

    更多免费电子书分享网访问：诺贝尔生理或医学奖。 144

    听到获得科学界最高奖项的消息，汉弥尔顿·史密斯的第一反应是

    震惊。“你在开玩笑吧？”这是记者告诉他获奖消息时他说的第一句

    话。“我真的想象不到它会被这样看待。” 145

    他的家人也有相同的感

    受。史密斯的母亲从车里的广播听到消息时，她很困惑，转头对丈夫

    说：“我都不知道霍普大学金斯还有个叫汉弥尔顿·史密斯的。” 146

    事实

    上，在获奖之前，史密斯在约翰·霍普金斯大学是个存在感很弱的研究

    者。他最被人熟知的是被虫蛀了的毛衣、肘部破洞的衬衫，厚厚的镜片

    后面是像刚从洞穴里面出来一样眯着的眼睛，反正他怎么看都与学术明

    星不沾边。 147

    就算有人认可他对限制酶的研究，也觉得非常生僻。然

    而，史密斯的研究成果让他从此声名鹊起，因为这项成果具有巨大的应

    用潜力，促进了人类操控遗传密码的能力。

    通向遗传工程的第二步，是美国国立卫生研究院的马丁·盖勒特

    (Martin Gellert)与斯坦福大学的鲍勃·莱曼(Bob Lehman)的发现。

    他们发现了另一种酶，可以把两个DNA片段连在一起，叫DNA连接

    酶。 148

    在自然界中，这种酶参与DNA的复制，与制造DNA新链的

    DNA聚合酶一同发挥作用。通过使用限制酶和DNA连接酶，人们终于

    可以在试管里剪切和粘贴DNA序列了。最初，人们还不清楚如何使用这

    些新技术来修改活体生物的基因，因为如果把限制酶导入细胞，它就会

    在多个位点切割基因组，从而杀死细胞。斯坦福大学的斯坦利·科恩

    (Stanley Cohen)和加利福尼亚大学旧金山分校的赫伯特·博耶

    (Herbert Boyer)一次偶然的会面为这条链补上了最后一环，使对生物

    的遗传工程操作成为现实。

    1972年，科恩和博耶在火奴鲁鲁参加分子生物学会议，两个人都做

    了发言。博耶讲到他对限制性核酸内切酶的精确切割机制的研究，科恩

    则讨论了对细菌中一种“分子寄生虫”的研究，那是一种叫质粒的环形

    DNA，会利用宿主细胞的DNA复制机器来实现自身的传播。 149

    不

    过，质粒的这种行为不是完全自私的，也会带来一些好处。因为质粒携

    带的基因或者可以编码对抗生素的抵抗力，或者能帮助宿主细菌消化异

    常物质，还可能杀死其他种类的细菌，额外增加了细菌的存活能

    力。 150

    那个具有重要技术意义的想法是科恩和博耶在威基基海滩附近的餐

    厅边吃夜宵边讨论时产生的，直到今天还时有回响。 151

    两位科学家意

    更多免费电子书分享网访问：识到，可以用质粒把任意物种的基因运输到细菌细胞里，它们不仅可以

    与宿主细胞的基因组一起复制，还可以表达出有功能的蛋白质。一切只

    需要用限制酶切开目标基因和一个质粒，再用DNA连接酶把它们连在一

    起，最后把得到的基因构件导入细菌中(见图2–2)。对于最后一步，科恩用热激的方法让细菌摄入DNA，从而实现了这个过程。因为细菌摄

    入基因构件的效率很低，一定要有一个选出这种小概率事件的方法。对

    此，人们利用质粒通常携带的抗生素基因，也就是在含有抗生素的溶液

    中进行实验，便可以让含有质粒DNA的细胞存活下来。

    图2–2 产生重组DNA的步骤

    更多免费电子书分享网访问：生物科技的诞生

    科恩和博耶首次证实“重组”DNA技术的可行性，是通过表明可以把

    来自两个不同质粒的DNA拼在一起，并在细菌中增殖这个构件。但若要

    证明这项技术的真正力量，是要用它创造出能生产有临床价值的人类蛋

    白质的细菌。首次实现这一点的是博耶和罗伯特·斯万森(Robert

    Swanson)在1976年创立的美国基因泰克公司。 152

    当时，斯万森是个

    28岁的失业银行家，他意识到分子生物学已经发展到可以用来赚钱的时

    刻，而且能发家致富，所以他拜访了博耶，提出合作的请求。博耶的一

    个同事回忆道，当时他们曾“站在走廊里取笑这个穿着三件套西装的

    人，因为从没有这样的人拜访我们”。 153

    然而，斯万森的“10分钟推

    销”产生了巨大的说服力，使得生物学家和银行家一起去酒吧详谈合作

    计划。后来，生意谈成了，但前方依旧障碍重重：这个襁褓中的公司需

    要创业资金，还有能推销的商品。

    过了6个月惴惴不安、靠领失业补助和啃花生酱三明治为生的日子

    后，斯万森终于想办法找到了投资人。与此同时，博耶也发明出产品

    ——生长激素释放抑制激素(别名：施他宁)，这是一种调节生长的激

    素，可以用来治疗肿瘤和生长异常。 154

    生物科技产业自此诞生了。很

    快，其他的人类蛋白质也被生产出来，其中包括人们耳熟能详的胰岛

    素。从前，糖尿病患者要依靠从猪的胰腺中提取的胰岛素，但人和猪的

    胰岛素分子略有差别，这就意味着猪的胰岛素会引起一些人的免疫排斥

    反应。1978年，基因泰克公司与礼来公司合作，开始研发用细菌生产人

    类胰岛素的方法。1982年，它们生产的人类胰岛素成为第一件进入市场

    的生物科技产品。 155

    从大学实验室到数十亿美元的产业，生物科技的发展成为现代科学

    的一个成功案例。 156

    然而，在20世纪70年代中期，人们曾以为生物科

    技可能永远不会启动了，因为存在对其安全性的担忧。值得注意的是，这不是政府官员、政治活动家或者宗教人士做的决定，而是科学家的决

    定。他们认为，在生物技术的风险得到恰当的评估之前，应当停止对此

    技术的进一步开发。其中一位代表人物是保罗·伯格(Paul Berg)，他

    当时使用基因工程技术在细菌中研究猴病毒40基因的功能特性，但他开

    更多免费电子书分享网访问：始担心，修饰过的细菌逃到实验室外可能会带来一些健康风险。这是一

    种合理的担忧，因为这种病毒后来被表明可以致癌。

    伯格和其他分子生物学家，包括悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)、戴维·巴尔的摩(David Baltimore)、理查德·罗布林(Richard

    Roblin)、玛克辛·辛格(Maxine Singer)组织了一场会议来讨论发展生

    物科技的风险，并设计了降低风险的办法。那次会议于1975年2月在加

    利福尼亚州太平洋丛林镇的阿西洛马会议中心举行。 157

    他们在会上讨

    论道，虽然“新技术为遗传学开辟了非凡的道路，最终还会给医学、农

    业和工业带来无与伦比的机遇……但是，如果毫无约束地追求这些目

    标，可能会给人类健康和地球生态系统带来不可预见的危害性结

    果”。 158

    正是出于这样的担忧，在会议之前，人们提出自愿暂停此类

    研究。面对新科技的商业潜力，生物科技产业界也像学术界一样遵守了

    这项约定。公开重组生物科技的潜在风险所带来的影响之一出现在会议

    的筹备阶段，媒体“进行了一场狂欢，对于各种‘如果’的想象纷至沓

    来”。 159

    一些科学家担心，这次会议会让公众站到基因工程的对立

    面，但正因为出席会议的不仅有科学家，还有律师、记者和政府官员，公众才有机会知晓“其中的谨慎、争吵、指责、摇摆不定和最终达成的

    共识”，以及如何实现生物科技潜力的最大化、风险的最小化。 160

    阿西洛马会议决定，基因工程可以继续发展，但需要严格遵守相关

    规范，安全处置转基因菌株。会议上还推出了遗传学上的保全措施，一

    旦细菌意外逃脱，它们在野外的存活能力也会受到限制。重要的是，伯

    格说，这场会议提出了一项原则：“对于新生知识或早期技术所招致的

    担忧，最好的回应方式是由来自公共资助机构的科学家与公众一起寻找

    最好的监管方式，而且越早越好。”伯格尤其担心，“等到来自企业的科

    学家开始主导这个研究领域时，一切就太晚了”。 161

    所以，虽然生物

    科技产业是从学术界发展起来的，但学术界和产业界的优先级和兴趣已

    经发生分歧，这种分歧在今天仍然产生重要的影响。

    更多免费电子书分享网访问：一只巨鼠

    把基因转入细菌就是这样了，但操纵复杂的多细胞生物的基因组又

    将如何呢？1974年，这样的转基因生物——转基因小鼠被鲁道夫·耶尼

    施(Rudolf Jaenisch)创造出来，他现在是麻省理工学院怀特黑德生物

    医学研究所的成员。 162

    当时，他是普林斯顿大学阿诺德·莱文(Arnold

    Levine)实验室的一名博士后研究员。耶尼施加入莱文的研究组，是因

    为他们当时正在一个令人激动的新领域开展研究——病毒在癌症中的作

    用。耶尼施的课题是研究在“生命工程”一节中提到的猴病毒40的复制原

    理。然而，耶尼施加入实验室才两个月，莱文就告诉他“我要去度学术

    年假，你来管理实验室”。 163

    这个可能会让普通人感到不堪重负的任

    务，却成了耶尼施职业生涯中重要的一步。在与莱文的研究生一起进行

    猴病毒40复制的主课题的同时，由于导师的缺席，耶尼施开始探索他以

    前没有机会触碰的研究领域。欢迎加加入书社,每日海量书籍,大师课精

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    关于猴病毒40的致癌性，耶尼施对这个令人费解的现象尤其着迷：

    如果把病毒注射到小鼠体内，便能在骨头、肌肉、软骨和脂肪等组织中

    引起肿瘤，但在肝脏等其他组织中就不会。耶尼施猜想，这种选择性要

    么是因为猴病毒40不能感染肝脏细胞，要么是因为这些细胞在感染病毒

    后可以阻止病毒的复制。 164

    为了检验哪种猜想是正确的，耶尼施决定

    尝试用猴病毒40感染小鼠早期胚胎。因为在生命早期，所有细胞都有多

    能性，也就是可以产生任意的细胞类型，那么这样做应该可以把病毒转

    入小鼠体内所有组织之中。唯一的问题是，从未有人做过这样的实验。

    耶尼施没有因此停下脚步，而是向费城的福克斯切斯癌症中心的比阿特

    丽斯·明茨(Beatrice Mintz)寻求帮助，她是分离与培养小鼠胚胎的专

    家。在她的帮助下，耶尼施成功把猴病毒40注射到小鼠胚胎内，然后把

    这些胚胎移植到雌性小鼠体内。

    最初的结果不如人意，繁育的小鼠中没有一只长出肿瘤，甚至在病

    毒通常能够致病的组织中也没有。然而，当耶尼施用放射性探针检测猴

    病毒40基因的存在时，他发现病毒DNA位于小鼠的基因组内。 165

    这个

    证据再清楚不过了：他创造出历史上第一只转基因小鼠。但是，肿瘤没

    更多免费电子书分享网访问：有出现，这暗示着有什么东西在抑制病毒基因的作用。事实上，这种抑

    制机制在生物学上是说得通的，因为如果没有这种机制，胚胎就会被任

    何偶然感染它们的病毒所侵害。理解这种表观遗传 [2]

    的效果能如何改

    变基因表达，是耶尼施现在的核心研究方向。这项研究对理解胚胎发育

    以及细胞和体内环境如何影响基因开关非常关键。 166

    虽然耶尼施证明了病毒可以被用来修改小鼠的基因组，但小鼠是否

    可以像转基因细菌产生人类胰岛素那样表达另一种复杂物种的基因，还

    未可知。1982年，这项成就由华盛顿大学的理查德·帕尔米特(Richard

    Palmiter)和宾夕法尼亚大学的拉尔夫·布林斯特(Ralph Brinster)首次

    取得。 167

    他们当时在研究一个编码金属硫蛋白的基因，这种蛋白质可

    以结合铜、锌、镉等金属离子，有助于防止重金属中毒。金属硫蛋白基

    因本身可以被镉之类的金属启动，就像金属感受器一样(见图2–

    3A)。

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图2–3 镉诱导的转基因动物生长

    帕尔米特和布林斯特把金属硫蛋白基因的调节区域(也叫启动子)

    与编码大鼠 [3]

    生长激素的基因相拼接，把生成的基因构件注入小鼠的

    受精卵，再移植入雌性小鼠体内。结果发现，如果在后代小鼠的食物中

    加入镉，这些小鼠就会比正常小鼠大很多，因为外源的生长激素基因被

    永久地激活了(见图2–3B)。这表明大鼠基因不仅被传给了小鼠的后

    代，还完美地发挥了功能。“巨鼠实验是个奇妙的实验，”布林斯特

    说，“这个实验让我们每个人都停下来，然后不禁地说‘这真是无法想象

    的力量’……这是人类第一次通过实验产生能够传给下一代的遗传改

    变。” 168

    这样的转基因小鼠在生物医学研究中有广泛用途，例如可以用来研

    究为什么基因会在体内一些细胞类型中开启，在另一些细胞类型中却关

    闭。它有助于我们理解各种身体组织发育的分子机制，还有为什么这些

    机制有时会导致发育异常或癌症。所有基因的启动子中都有很多不同的

    调节元件，通过把每个元件与一个报告基因拼接，然后创建表达这些基

    因构件的转基因小鼠，就可能揭示每个调节元件特定的作用。 169

    第一

    个报告基因是一个叫β–半乳糖苷酶的细菌基因。这个基因的产物会在化

    学反应中产生蓝色物质，标记出带有正常启动的基因的细胞。观察基因

    的启动子的活性还有更直接的方法，就是使用编码荧光蛋白的基因。这

    些蛋白与调节元件拼接在一起之后，就可以在特定细胞类型或组织中发

    出荧光，显示它们的存在。通过这样的方法，科学家可以追踪生命活动

    中基因产物的表达。

    事实证明，这种手段对于在小鼠中研究疾病的病变过程非常重要。

    骨关节炎是一种导致关节疼痛的疾病，全球上百万人都为它所

    苦。 170

    这种病一般只在疼痛症状发生时才能检测到，但症状发生时就

    已经是晚期了。所以，人们非常希望能理解骨关节炎早期发病机制，从

    而尽早诊断和治疗该病。最近，塔夫茨大学和哈佛大学医学院的研究者

    用这种荧光报告基因的方法监测了与软骨损伤有关的基因活动。关节中

    的软骨损伤是骨关节炎的一个核心特征，在小鼠中是通过创伤来引发

    的。研究者沙迪·伊斯法哈尼(Shadi Esfahani)说：“荧光探针让我们很

    容易看到在骨关节炎的早期和中期引起软骨分解的活动，我们需要用它

    进行早期检测，充分监控病情。” 171

    他们的团队相信这种方法还可以

    用于研究治疗骨关节炎的新药疗效，从而提高治疗效果。

    更多免费电子书分享网访问：农作物之争

    转基因技术不仅用于制造转基因动物，也被用来创造转基因植物，既用于基础研究，也用于农业生产。转基因技术可以生产出能够抵抗病

    毒等感染原甚至昆虫的植物，也可以使农作物更耐农药，因而可以更有

    效地用农药消灭周围的杂草，还可以改变植物的外观、口味和营养成

    分。 172

    现在，转基因作物的生产范围很广，近期有研究称，“世界上

    种植的农作物约有110是转基因的”。 173

    但是，对转基因作物的反对声

    音也不少，例如土地联盟，一个致力于倡导以“有机”方式进行农业生产

    的组织，就是反对者之一。这样的反对基于三个方面。 174

    首先，转基

    因作物对环境的影响令人担忧，比如抗除草剂基因可能会传播到野草

    中。其次，有些人认为，转基因作物不会使普通农民受益，只会帮助巨

    型农业公司进一步垄断农业。还有说法称，转基因作物有危害人类健康

    的风险。

    类似的辩论以高度两极化的方式进行，这一点对评估这些说法的科

    学性有害无益。2013年，科学记者娜塔莎·吉尔伯特(Natasha Gilbert)

    在《自然》杂志发表文章称：“在对转基因食品和农作物的辩论中，我

    们很难看出科学证据在哪里结束，信条和推测从哪里开始。” 175

    为了

    对转基因作物的影响有更清晰的掌握，吉尔伯特讨论了三个关键问题：

    抗除草剂基因在美国的应用是否创造了超级野草？印度引进转基因抗虫

    棉花，是否大幅增加了普通农民的自杀率？从美国进口到墨西哥的基因

    工程作物中的转基因是否污染了当地玉米品种？ 176

    根据吉尔伯特的调查，三个问题中只有一个有了确切答案：印度农

    民的自杀率看起来与转基因棉花的引进没有直接关系。曼彻斯特大学的

    伊恩·普刘易斯(Ian Plewis)在2012年的一项研究中表明，在2002年印

    度引进转基因棉花之后，改种转基因棉花的地区农民的自杀率没有显著

    增加。 177

    与之相反，对于抗除草剂基因问题，吉尔伯特找到了支持的

    证据：在种植抗除草剂的转基因作物的农田中，的确长出了更多抗除草

    剂的野草。但是，这可能是因为使用者过于依赖一种除草剂，而不是转

    入的基因真的发生了转移，因为在种植常规作物的农田中也发现长出了

    很多抗除草剂的野草。对于基因工程农作物中的转基因能否传播到非转

    更多免费电子书分享网访问：基因农作物，吉尔伯特找到的证据中既有支持的，也有反对的。 178

    转基因作物引起激烈争议的一个方面，是所谓的“终结者”技术。

    1998年，孟山都公司宣布开发这项技术，生产可以产生不育种子的转基

    因植物，因此农民每次播种都要被迫购买新的种子。 179

    这个计划引起

    了极大的反对意见，认为孟山都公司迫使发展中国家的农民每年都要从

    它那里购买昂贵的种子，而不能像往常一样把收获的种子留到下一季播

    种。其实，很多通过杂交不同植物所得到的传统杂交作物 180

    也会产生

    不育种子。而且，根据欧洲生物产业协会的保罗·莫伊斯(Paul Moyes)

    所说，“育种者和农民偏爱杂交种已经有30多年了，因为它们的产量更

    大。然而，杂交种只能用一次，所以他们每年都得重新买种

    子”。 181

    尽管如此，“终结者”技术似乎反映出商家有制造不育种子的

    迹象，这一点被反转人士抓住不放，比如来自基督徒互援会的安德鲁·

    西姆斯(Andrew Simms)曾说：“‘终结者’技术是在发展中国家保护企

    业忠诚度的关键策略。” 182

    由于反对声音太大，1999年，孟山都公司

    的主席罗伯特·夏皮罗(Robert Shapiro)被迫承诺不将此项技术商业

    化。

    第三个关于转基因作物的争议是人类食用转基因产品的安全性。对

    此，潜在的担忧有两方面。 183

    一方面，对农作物的遗传修饰可能会导

    致产出的食品中带有有害的化学改变；另一方面，与转基因作物的生产

    方式有关。因为把外源基因整合入基因组的概率非常低，所以在选择这

    个小概率整合事件的过程中便利用了抗生素，也就是整合的基因中包括

    产生有抗生素抗性的基因。但理论上，这个附加的基因有可能转移到土

    壤中或是人类肠道的细菌中，创造出有抗生素抗性的病原微生物。

    事实上，几乎没有什么证据证明转基因食品具有毒性，虽然英国苏

    格兰的罗维特研究所的阿帕德·普斯陶伊(árpád Pusztai)在1999年的一

    项研究曾引发媒体的广泛报道。 184

    表面上看，这项研究显示出，以转

    基因马铃薯为食的大鼠，其重要器官和免疫系统都受到了损伤。但是，英国皇家学会委派的6名毒理学家随后对此发表了一篇评论，结论是这

    项研究在很多“设计、执行和分析”的方面都有缺陷，“它的数据似乎表

    明了食用转基因和非转基因马铃薯的大鼠之间存在微小的差别，但由于

    实验的技术局限性和对统计学方法的错误运用，这些差别无法说明问

    题”。 185

    至于抗生素抗性会从转基因农作物转移到病菌中，这确实是一个值

    更多免费电子书分享网访问：得担心的问题。不过，虽然理论上这样的转移可能发生，但还是很相对

    罕见。相反，滥用抗生素带来的风险远远超过转基因作物，不仅对人类

    患者滥用抗生素，人们在农业生产中也会广泛使用抗生素来治疗感染的

    牲畜。 186

    反转人士认为，转基因作物危害人类健康，而最近他们自己却被指

    责妨碍发展中国家的穷人从转基因作物中受益。这里所说的转基因作物

    是黄金大米，基因工程使这种大米能够提供维生素A，来抵御发展中国

    家儿童的色盲和其他疾病。“缺乏维生素A是致命的，”帮助开发黄金大

    米的阿德里安·杜波克(Adrian Dubock)说，“缺乏维生素A会影响儿童

    的免疫系统，在发展中国家每年导致约200万人死亡，这也是第三世界

    中的人们患有色盲的主要原因。提高大米的维生素A含量为改变这个情

    况提供了一种简单、直接的方法。” 187

    虽然黄金大米在1999年就被研

    制出来，但一直受到绿色和平等反转组织的极力阻碍。它们认为在发展

    中国家引进黄金大米是使发展中国家农民更加依赖西方产业的大计划的

    一部分。绿色和平组织争辩道，黄金大米所能提供的维生素A的量只是

    人体每日所需的很小一部分，保证发展中国家人民正常、均衡的饮食才

    是对抗维生素A缺乏的更加稳妥的方法。但是，最近在中国6 ~ 8岁儿童

    中进行的实验表明，一碗煮熟的黄金大米可以提供的维生素A是青少年

    最佳摄入量的60%。这类发现使得环保人士、反转基因作物运动的发起

    人之一马克·莱纳斯(Mark Lynas)为反对英国种植转基因作物公开道

    歉。他说：“我曾对第一代转基因作物感到怀疑，但对于为挨饿的人提

    供救命维生素的新一代转基因产品，我们没有道理再继续反对下

    去。” 188

    对于转基因作物的益处与风险的讨论凸显了一点：这些问题并不是

    纯粹的科学问题。相反，它们与在自由市场中开发转基因作物紧密相

    关，也就带来了大众利益与私人企业利益的对立，以及商业利润与造福

    大众的可持续农业之间的优先权问题。 189

    在本章中，转基因动植物已

    经展现出了能够对农业产生重要影响的前景，而在第六章我们将会评估

    遗传修饰的最新技术，届时再来讨论上述问题。

    更多免费电子书分享网访问：作为疗法的基因

    除了在农业中的运用，传统转基因技术也被用于人类的基因疗法。

    这类方法主要治疗缺乏正常的基因产物所引起的疾病。根据孟德尔在豌

    豆中发现的遗传法则，这类疾病属于隐性遗传病，因为一个人只有在拥

    有两份缺陷基因时才会患病。 190

    两个各自拥有一份缺陷基因的健

    康“携带者”可能会生出患病的后代，根据孟德尔遗传定律，他们的小孩

    平均有25%的概率患病(见图2–4)。

    更多免费电子书分享网访问：图2–4 隐性性状和显性性状的遗传

    囊性纤维化就是一种这样的疾病，患者缺少一个叫作“囊性纤维化

    跨膜传导调节因子”的蛋白质，它能在细胞膜上形成小孔，把氯离子运

    出细胞。在肺部，缺乏这种蛋白质会导致化学成分失衡，在气管中产生

    浓稠的黏液，破坏器官的正常运行，导致肺部功能紊乱和感染。但是，这种病理也使得囊性纤维化可以成为基因疗法的潜在目标，因为肺细胞

    可以通过呼吸道获取。 191

    血细胞的疾病也可以成为基因治疗的目标，因为生成血细胞的干细胞位于骨髓中。通过对骨髓取样，把有功能性缺

    陷的基因的正常拷贝放到干细胞内，然后用处理过的骨髓替换患者骨

    更多免费电子书分享网访问：髓，有治疗这种疾病的可能。 192

    不幸的是，使用传统转基因技术的基因疗法离成功还有些距离，其

    中主要的难点是如何把基因构件转入患病组织。人们曾经尝试用表面活

    性剂包裹基因构件，帮助它穿过由脂质组成的细胞膜， 193

    但这个过程

    效率很低。另外一种策略是使用病毒把基因构件运到细胞中。 194

    这是

    个很吸引人的方法，因为病毒在演化中获得了穿越细胞膜的能力，甚至

    在一些情况下还能把遗传物质整合入宿主细胞的基因组。这种整合入基

    因组的特性是反转录病毒的特征，HIV(人类免疫缺陷病毒)就是这类

    病毒的最有名的成员。 195

    20世纪90年代末，巴黎有一种改造过的安全HIV被用于一项治疗重

    症联合免疫缺陷的临床试验。在这种疾病中，白细胞中的基因缺陷导致

    了免疫系统功能的丧失，患者因此极易受到感染。用带有缺陷基因正常

    拷贝的反转录病毒对患者进行骨髓治疗后，患者被治愈了(见图2–

    5)。 196

    然而，一些接受治疗的患者后来却得了白血病。研究显示，虽然反转录病毒成功把正常基因转入了患者的细胞内，在一些情况下，它也扰乱了一些能控制细胞生长和分裂的基因的功能，从而导致癌症。

    最近，帕特里克·奥堡(Patrick Aubourg)在巴黎的法国国家健康与医学

    研究院领导了一项新试验，在不导致白血病的情况下成功治愈了重症联

    合免疫缺陷。奥堡说：“新一代的(病毒)载体安全得多，尽管风险并

    不是零。” 197

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图2–5 重症联合免疫缺陷的基因疗法

    对于像亨廷顿病这样的显性遗传病，问题不是某个基因的缺失，而

    是突变的基因产物扰乱了正常的细胞功能。在这种情况下，带有这种显

    性遗传病的家族中每一代都有患病个体，而把这种疾病传到子代的概率

    是50%(见图2–4)。在亨廷顿病患者中，最初的症状是四肢像抽筋一

    样地运动，然后迅速演变成精神障碍和全面性痴呆。 198

    这种病曾被认

    为不适合基因疗法，因为我们需要用正常基因精准地替换突变基因，用

    传统转基因手段不可能实现。20世纪80年代末，人们发现了一种更精准

    地修改基因的方法，而这个发现的起点有点儿出人意料——一种叫畸胎

    瘤的肿瘤在身体中各种部位都可能发生，但在睾丸和卵巢中最常出现。

    1953年，美国缅因州杰克逊实验室的勒罗伊·史蒂文斯(Leroy

    Stevens)首次发现了畸胎瘤的一个惊人特性。在这家小鼠繁育机构工作

    后不久，史蒂文斯就注意到有一个小鼠品系倾向于长出异常大的睾

    丸。“我们在小鼠死后检查了睾丸，发现里面有奇怪的东西。”史蒂文斯

    的技术员唐·瓦纳姆(Don Varnum)说。 199

    这个说法未免有些轻描淡

    写，因为这个“肿瘤”其实是个丑陋的、包含各种身体组织的混合物，如

    骨头、毛发和牙齿，就好像这个肿瘤的细胞可以形成身体中任何细胞类

    型。后来，在人类中也发现了畸胎瘤患者，表明这并不是小鼠特有的怪

    现象。另外，畸胎瘤会在卵巢和大脑等身体的其他部位中发现。 200

    试

    图理解这个现象将会花去史蒂文斯一生的时间，而1970年，他取得了重

    大进展。他发现，若把小鼠早期胚胎中的细胞移植到成年小鼠的睾丸

    中，也会产生畸胎瘤。根据这个观察结果，史蒂文斯提出，研究畸胎瘤

    也许可以帮助我们理解胚胎中未分化的细胞如何发育为组成动物身体的

    各种特化的细胞类型，也就是“多能性”。 201

    更多免费电子书分享网访问：多能性的潜力

    有一位科学家对多能性产生了特别浓厚的兴趣，他就是马丁·埃文

    斯(Martin Evans)。20世纪70年代中期，埃文斯在伦敦大学学院与盖

    尔·马丁(Gail Martin)一起工作时，开始研究体外培养的畸胎瘤细胞，并发现它们与从正常胚胎内提取的细胞相差无几。 202

    这些肿瘤细胞是

    否只是未特化的细胞，因为错误的环境才开始恶性增殖的呢？与这个想

    法相一致的是，正常胚胎细胞注射入成年小鼠体内会恶性增殖，但把畸

    胎瘤注射入小鼠早期胚胎，则会长成小鼠正常组织的一部分，这意味着

    胚胎细胞也许可以被用来产生一只完整的小鼠。这一点确实被埃文斯证

    实了，他把一个小鼠品系的胚胎细胞注射入另一个品系的胚胎里，发现

    产生的后代是“客迈拉”(即嵌合体)，也就是来自多于一个原始胚胎的

    小鼠。这个名字源于神话中的怪兽斯芬克斯，它的头来自一种动物，身

    体则来自另一种。 203

    通过把黑色小鼠的胚胎细胞注入白色小鼠胚胎之内，这种嵌合体的

    特性被直观地表现出来了。实验产生的小鼠皮毛主要是白色，但有黑色

    的斑块。遗传学分析表明，这种小鼠的其他组织也有同样的斑块，意味

    着注射入的胚胎细胞可以发育成任何细胞类型。这种能力甚至包括发育

    出生殖细胞，即精子和卵子的能力，因为雌性和雄性嵌合体交配可以生

    出一些全黑的后代，也就是说，这些后代完全来自他们所注射的胚胎细

    胞。 204

    为了反映它们的多能性属性，这些胚胎细胞被命名为“胚胎干

    细胞”。

    胚胎干细胞的发现，立刻为制造转基因小鼠的技术带来新灵感。人

    们不再把基因构件注射入受精卵，希望它能整合进入基因组中，开始对

    胚胎干细胞进行遗传修饰，再用它来繁育转基因小鼠。不过，这种方法

    有着与传统方法相同的局限性，也就是需要发现一种比传统方法更精准

    的手段来修改胚胎干细胞里的基因。最后，人们利用一种细胞中自然存

    在的过程实现了这种精准性，这个过程叫“同源重组”， 205

    即两个含有

    相同或非常相似序列的DNA片段接触时发生的过程。当这样的两个片段

    很接近时，会触发一种细胞机制，使它们互相交换序列。 206

    事实上，这种机制是生物过程的核心，而如果没有这种过程，你和我都不可能存

    更多免费电子书分享网访问：在。这个过程就是有性繁殖。

    虽然一说到性，我们通常会联想到一些身体行为和感觉，但对于演

    化来说，性的首要目的是产生供自然选择作用的新性状。 207

    无性繁殖

    的生物也会产生新性状，比如细菌会产生对抗生素的抗性。这种改变是

    由突变产生，虽然概率可能只有百万分之一，但只需要有一个细菌产生

    对某种抗生素的抗性，它就可以把这种性状传给后代。突变也是包括人

    类在内的多细胞生物变异的根本来源，但因为它非常罕见，而且对于我

    们这样平均每25年才产生新一代个体的物种， 208

    突变发生得非常缓

    慢，与不到一小时就可以把自己复制一次的细菌完全不同。 209

    但是，通过对父母的基因组里的遗传物质进行“混搭”，有性繁殖可

    以在一代的时间里就产生新性状。 210

    其中的原因，要从精子和卵子的

    形成说起。虽然人体细胞一般每个基因都有两个拷贝，但精子和卵子都

    只有一个拷贝。这种减少拷贝数的过程是必要的，因为精子和卵子会结

    合而形成新生命，如果没有这个过程，那么每形成一次后代，每个基因

    的拷贝数就要翻倍了。但是，精子或卵子是从睾丸或卵巢中的干细胞发

    育而来的，干细胞中每个基因有两个拷贝，一个来自母本基因组，一个

    来自父本基因组。在精子和卵子的发育过程中 [4]

    ，母本和父本的染色

    体间发生了同源重组，交换相似的区域(见图2–6)。 211

    结果就是发

    育完成之后，每个精子或卵子都有一个独特的基因组。这就是为什么我

    们虽然与自己的兄弟姐妹有很多相似点，但在外貌和性格上也可能与他

    们非常不同。

    更多免费电子书分享网访问：图2–6 性细胞形成过程中的同源重组

    同源重组的第二个重要功能是在DNA修复方面。我们在第一章已经

    看到，从细菌到人类，生物都演化出修正DNA损伤的机制。同源重组也

    可以产生作用，因为发生双链断裂的序列可以利用未断裂的拷贝作为模

    板，用同源重组的方式进行修复。 212

    这个过程到底有多重要，我们看

    看它导致的后果就知道了。就像我们在第一章谈到的，遗传母亲的乳腺

    癌1号基因突变的安吉丽娜·朱莉决定进行双乳切除术和卵巢切除术，证

    明了遗传性乳腺癌基因对癌症发生的影响。 213

    其实，遗传性乳腺癌基

    因就是同源重组过程的核心组成部分(见图2–7)。 214

    更多免费电子书分享网访问：图2–7 乳腺癌1号基因参与同源重组的DNA修复机制

    那么，为什么遗传性乳腺癌基因突变能影响像DNA修复这样的基本

    过程，还能存在于人体内所有细胞中，却只在乳腺或卵巢中致癌呢？一

    种解释是，这两种组织都在雌激素的刺激下进行快速细胞分裂，因此它

    们容易受到细胞分裂过程中DNA复制所产生突变的影响，它们更需要

    DNA修复机制的正常工作 [此书分 享微 信wsyy5437]。 215

    同源重组与癌症的关系表明，它对维持正常的细胞功能很重要，而

    细胞中这种相似的DNA片段能够发生交换的能力，现在已经成为遗传工

    程中的关键工具。同源重组被用来精确修改胚胎干细胞中的基因，是由

    更多免费电子书分享网访问：犹他大学的马里奥·卡佩奇(Mario Capecchi)和北卡罗来纳大学的奥利

    弗·史密斯(Oliver Smithies)两位科学家发现的。 216

    同源重组在这种

    细胞类型中发生的概率极低，但1989年，卡佩奇和史密斯各自开发出能

    够选择出目标基因被成功改变的细胞的方法，即基因打靶 [5]。他们通

    过巧妙的药物选择，找出了百万分之一概率的同源重组事件，排除了基

    因构件整合到基因组中随机位置的情况，而后面这种情况比同源重组发

    生的概率要高得多。这个方法的关键在于选择带有新霉素的抗性基因

    (neoR)、而不带有“自杀基因”胸苷激酶(tk)的细胞。新霉素的抗性

    基因存在于用于打靶的基因构件之中，而胸苷激酶在同源重组中不会进

    入基因组，只有在随机整合时才会(见图2–8)。

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图2–8 选择胚胎干细胞中正确的基因打靶事件

    基因打靶技术的开发给生物医学带来了革命，因为它使人们历史上

    第一次成功获得基因组被精确修改的小鼠，可以将它用于研究。2007

    年，卡佩奇、史密斯和马丁·埃文斯被授予诺贝尔生理学与医学奖，代

    表了这一技术的重要性被认可。 217

    谈到颁奖理由，诺贝尔奖委员会的

    约兰·汉松(G?ran Hansson)说：“难以想象，如果没有这些用基因打靶

    技术创造出的小鼠模型，当代医学研究会是什么样子。能够在小鼠基因

    中制造可预测、可设计的突变，为发育生物学、免疫学、神经生物学、生理学和代谢研究带来了很多新的、深入的启示。” 218

    在这个发现中，卡佩奇的贡献尤其为人称道，因为他能活到成年就

    是一项奇迹，更别提他在科学上的贡献了。 219

    他的外祖父不幸在“一

    战”中被自己的战友击中，而父亲作为一名战斗飞行员也在“二战”中丧

    生。在墨索里尼统治下的意大利，他的母亲积极投身战时的反法西斯活

    动，并在1941年被盖世太保 [6]

    逮捕，关到了达豪集中营。卡佩奇当时

    只有4岁，他母亲事先安排的若自己被捕时照顾卡佩奇的措施不幸失败

    了。接下来的4年里，卡佩奇只能自己照顾自己，“有时露宿街头，有时

    加入其他流浪小孩的帮派，有时住在孤儿院里”。 220

    他的母亲奇迹般

    地在达豪集中营活了下来。经过了一年的寻找，1946年，她终于在雷焦

    艾米利亚的一家医院里找到了卡佩奇，他住在遗弃儿童专用的小房间

    里，每天只靠一杯咖啡和又干又硬的剩面包过活。 221

    饿得半死的卡佩奇和母亲一起去了美国，在贵格会 [7]

    公社中长

    大，最终成功进入麻省理工学院，然后是哈佛大学。在那里，他与DNA

    双螺旋结构的发现者之一吉姆·沃森一起工作，但在他前进的道路上还

    是困难重重。他第一次向美国国立卫生院申请研发基因打靶技术的基金

    时遭到了拒绝，因为这个目标“不值得追求”。 222

    幸运的是，卡佩奇还

    是决定做了下去，而当他第二次申请研发基金时，受到了热烈欢迎，美

    国国立卫生院还加上了一句：“很高兴你没有听从我们的建议。” 223

    更多免费电子书分享网访问：敲除和敲入

    第一只由基因打靶技术产生的小鼠被称作“敲除小鼠”，因为经过改

    造，这种小鼠完全缺失某个特定的基因产物。 224

    对敲除小鼠的研究现

    在是生物医学的常规操作。比如，我和同事最近就用基因打靶技术来研

    究一种叫作双孔通道的蛋白质，并发现它对新血管的形成、骨骼肌发

    育、心脏收缩、调节血糖等体内调节过程有重要作用。 225

    敲除一个基

    因有时对身体功能有非常明显的效果，而一个基因功能的消失，产生的

    效果也可能远远小于想象，但这种情况发生的次数多得惊人。

    对于这些没有效果的情况，我们一般认为，是由于生物体有一些补

    偿机制在胚胎发育时期增加了其他能够替代该缺失基因的基因表

    达。 226

    为了克服这个问题，科学家设计出了巧妙的方法，等到小鼠成

    年后再敲除这个基因。比如，我们可以在胚胎干细胞中用一个“分子标

    签”来标记目标基因，当小鼠发育完全，通过给小鼠喂药，激活一个重

    组酶，就可以在成年小鼠中去除目标基因。 227

    另一个复杂的因素是，一个基因可能在多个细胞类型和组织中发挥作用，而因为身体各部位之

    间的相互作用，我们很难分辨这个基因在各处的效果。为了解决这个问

    题，人们制造出带有重组酶基因的小鼠，但只在一些特定的细胞类型中

    启动重组酶，这样就可以只在某个组织(如只在大脑而不在身体其他部

    位)敲除基因，甚至可以只在大脑内的某些细胞类型中敲除基因(见图

    2–9)。 228

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图2–9 小鼠中细胞类型特异的基因敲除

    虽然把一个基因完全敲除，可以获得关于基因在体内正常功能的重

    要知识，还可以为那些因基因完全丧失功能而导致的人类疾病提供小鼠

    模型，但很多遗传病是由更微小的变化导致的。比如镰刀形细胞贫血

    症，仅仅因为血红蛋白中一个氨基酸的改变而产生严重威胁生命的病

    症。它会影响血红蛋白的携氧能力，并使患者的红细胞变成奇怪的镰刀

    形状。 229

    再如，我和同事最近对一位不育男性的研究发现，他的精子

    之所以成活率较低，是因为一种精子特异性的磷脂酶Cζ的蛋白质中一个

    氨基酸的改变，这个小小的氨基酸对激活卵子有重要作用。 230

    为了研究这样的问题，我们也可以使用基因打靶技术来培育带有微

    小变化的小鼠。 231

    这个“敲入”方法还可以用来把荧光标签加到蛋白质

    上，让我们能够在特定细胞过程中追踪蛋白质的运动，为理解它的功能

    提供线索。而且，如果给一个只在一种细胞类型中出现的蛋白质加上标

    签，我们就可以把这个细胞类型用荧光“标记”出来，从而在活体动物中

    识别它，研究它的性质。这对于研究大脑尤其重要，因为我们可能很难

    通过形态特点区分大脑中不同的细胞类型。事实上，利用荧光标签，还

    有光本身，再加上基因敲除和转基因技术，人们能实现的事情就远远超

    过了简单识别活细胞内蛋白质的位置或者动物体内细胞的位置。现在，我们已经可以用光来激活细胞的功能活动，这项激动人心的技术正在革

    新我们对大脑和其他器官运转方式的理解。所以，让我们现在就来看

    看，光作为操纵生命的工具能给我们带来什么吧。

    [1] Frankenfood(食品怪物)，是Frankenstein(弗兰肯斯坦)和food(食品)的组合词，弗兰肯斯坦是上文提到的文学作品中的科学怪人弗兰肯斯坦博士，后也指弗兰肯斯坦制造的怪

    物，现在泛指怪物。——译者注

    [2] 表观遗传，是指DNA序列不发生变化，而基因却发生了可遗传的改变。——编者注

    [3] 此处大鼠(rat)和小鼠(mouse)是两个不同的物种，而不是体型较大和体型较小的

    老鼠的意思。——译者注

    [4] 正文中没有详述，但这个发育过程指的是“减数分裂”，二倍体的体细胞通过减数分

    裂，遗传物质减半，产生单倍体的生殖细胞。——译者注

    [5] 基因打靶(gene targeting)，指有针对性地改变目标基因，又译为基因靶向。——译

    者注

    [6] 盖世太保，即“国家秘密警察”，GESTAPO，汉语音译为“盖世太保”，是纳粹德国时期

    的秘密警察。——译者注

    [7] 贵格会，又称公谊会或教友派，是基督教新教的一个派别。——译者注

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：第三章

    作为生命工具的光

    没有光，生命将是什么样子？从启蒙之初，人类就认识到太阳光对

    人类存在的核心作用，在各种宗教经文中，光对生命的诞生有无限的重

    要性。《圣经》中，神说：“要有光!”而对太阳的崇拜在古埃及人、阿

    兹特克人和凯尔特人等的宗教信仰里占据重要位置。 232

    这种对光的重

    要性的古老认识，反映出太阳光是地球生态系统的根本能量来源。植物

    通过光合作用把太阳能转化为有机分子，像我们这样的动物要么直接食

    用植物，要么食用其他动物间接消耗这些有机物。光为细胞活动提供适

    合的温度，让它能够以合理的速率进行，也让我们得以看到周围的环

    境。正因为光对生命如此重要，从简单的微生物到人类，各种生物都演

    化出探测昼夜变化的细胞和生理机制 [此书分 享微 信

    wsyy5437]。 233

    我们的生物钟告诉我们什么时候应该上床睡觉，也会

    调节我们的代谢活动。正是因为生物钟，我们才会遭受时差之苦，而根

    据近期的研究，很多夜班工人容易产生健康问题，也是因为正常的基因

    活动规律受到了干扰。 234

    不仅如此，生物也发展出直接感受太阳光的方法，从单细胞藻类细

    胞膜上的光敏小孔到蠕虫皮肤上调节运动的感受器，还有我们结构精美

    的眼睛，让我们得以看到一个色彩缤纷而又高度清晰的世界。 235

    一些

    生物甚至会发光。萤火虫会发出有规律的荧光来求偶，让它们栖息的树

    林看上去就像童话般的仙境。 236

    发光的 [1]

    陆生生物还包括一些种类的

    真菌和东南亚发现的一种热带蜗牛。 237

    然而，大部分的发光生物是海

    生生物，从微小的浮游生物到较大的水母、鱿鱼和很多种类的鱼，都可

    以发光。光可以被用来吸引猎物，如鮟鱇鱼背上有个发光的“钓竿”，用

    来吸引小鱼游入它凶恶的大嘴；光还可以用来防御，就像幽灵蛸(又名

    吸血鬼乌贼)不喷墨汁，而是喷出发光的黏液来恐吓、混淆和拖延捕食

    者。 238

    多年以来，科学家们一直试图理解生物如何感受光和产生光，而最

    近，我们开始以光作为一种工具，来操控生命活动。当然，光作为重要

    更多免费电子书分享网访问：的生物学工具已经有几个世纪了，比如最早的光学显微镜让我们看到了

    生命体中肉眼不可见的那一面。牛津大学的罗伯特·胡克(Robert

    Hooke)是最早的显微镜制造者之一，并用它研究自然世界。1665年，他将自己的发现著成《显微图谱》(Micrographia)一书，成为世界上

    第一本科学畅销书。 239

    一些人对他画的图颇有微词，比如对昆虫复眼

    的描绘，因为胡克揭开的微观世界看起来太陌生了!胡克研究的对象之

    一是一个软木塞。他发现这个软木塞由很多小单元组成，并把它们命名

    为“细胞”，这个词也指修道士或犯人住的房间。 240

    现在，我们认为细

    胞是生命的基本单位。

    第一个看到活的动物细胞的人是安东尼·列文虎克(Antonie van

    Leeuwenhoek)，他在荷兰的代尔夫特生活与工作，与画家维米尔生活

    在同一时代。作为一个透镜制造专家，他制造的显微镜的分辨率直到19

    世纪才有人有能力进行改善。 241

    1677年，列文虎克用显微镜研究自己

    的精液，在历史上首次观察到了活的精子细胞，有特征性的头尾结构，列文虎克把它描述为“像蛇一样运动，又像鳗鱼在水里游似的”。 242

    他

    把这项发现展示给英国皇家学会的会长萨默斯勋爵，还小心翼翼地附言

    说，“这个研究素材并非来自我罪恶地玷污自己，而是夫妻间亲热的残

    余。如果阁下对这些观察结果感到恶心或冒犯，就当作私下交流，无论

    发表或摧毁，悉听阁下处置”。 243

    列文虎克其实很喜欢自我实验，他

    曾经把一只装了三只虱子的袜子系在腿上25天，来评估它们的繁殖能

    力。 244

    用这种方法，他测出两对儿虱子可以在仅仅8周内就产生10 000

    只后代。至于他的妻子科妮莉亚(Cornelia)对此怎么想，倒是没有记

    录。

    后来，人们对于更高倍显微镜的研发，使我们能够看到细胞核等细

    胞内部的结构。但是，光学显微镜的放大倍数有一个内在的局限性，那

    就是光本身的波长。为了解决这个问题，科学家转向了波长更小的电

    子。使用电子显微镜，人们首次看到亚细胞结构的精微细节。 245

    近

    期，电子显微技术的发展，意味着我们可以在原子水平上研究蛋白质等

    重要生物分子的结构了。 246

    不过，这种显微技术也有缺点：它需要在

    真空中进行，并且只能显示比较致密、能够使电子射线发生偏移的结

    构。也就是说，这项技术只能用于观察用带有被致密电子的重金属染色

    过的死细胞。 247

    蛋白质控制着细胞活动，而研究特定蛋白质功能的方法之一是研究

    它在细胞内的定位。若一个蛋白质定位在细胞核中，它便有可能参与开

    更多免费电子书分享网访问：启或关闭其他基因；若一个蛋白质在细胞膜上，它便有可能调节物质进

    出细胞或者介导细胞之间的相互作用。鉴定蛋白质在细胞内定位的方法

    之一是利用可以特异识别蛋白质的抗体，这些抗体一般带有荧光分子

    的“标签”。这种方法的威力，从我和同事最近在牛津大学进行的一项研

    究中可以得见。我在第二章曾经提到，我的研究兴趣之一是精子中叫磷

    脂酶Cζ的蛋白质，我认为它参与受精过程中可以激活卵子并使卵子发育

    成胚胎。 248

    我们已经确认了磷脂酶Cζ这个功能，证据之一就是抗体标

    记表明磷脂酶Cζ位于精子的头部，并精确定位于卵细胞的激活信号应处

    的位置，也就是最先与卵子接触的部位。 249

    不仅如此，我们还分析了

    携带磷脂酶Cζ突变的不育男性的精子，发现其突变蛋白质的定位发生错

    误，也就妨碍了它的正常功能。 250

    以上这类研究使用的是光学显微镜，如果用金一类的重金属标记抗

    体，则可以用电子显微镜在亚细胞结构中准确定位蛋白质。2013年，肯

    塔基大学的格雷戈里·弗罗连科夫(Gregory Frolenkov)及其同事用此方

    法揭示了PCDH15(内耳中毛细胞内原钙黏蛋白15)和CDH23(钙黏蛋

    白23)两个蛋白质间精确的相互作用，从而确定了它们在听觉活动中的

    作用。 251

    弗罗连科夫说，这项研究“揭示了一个对于正常听力的发

    育、维持和重建都很关键的过程中的细节”。 252

    因为PCDH15和CDH23

    两个基因的突变可能与一种叫作厄舍综合征的听力障碍有关，这个信息

    也许有助于给这种类型的听力障碍病症设计新的治疗措施。

    更多免费电子书分享网访问：有生命的调色板

    虽然把显微技术和抗体标记相结合的方法有诸多好处，但这种方法

    只能在死细胞中进行，因为要用福尔马林之类的化学固定剂把细胞结构

    固定，所以细胞膜也会被表面活性剂破坏。这些操作是必需的，因为抗

    体不能穿过活细胞的细胞膜。但是，这种分析方法是把细胞作为静态物

    体来认识，而不是真实状态下的动态体系。如果可以在活细胞中标记蛋

    白质，不需要杀死细胞就可以看到蛋白质的活动，结果又会如何？这个

    想法现在已经成为现实。这项新技术的起源值得一提，因为它告诉我

    们，对生物医学产生重要影响的发现有时并不来自对实用价值的追求，而是纯粹对自然世界的好奇心。

    在这个故事中，是一位叫下村修(Osamu Shimomura，或译下村

    脩)的日本科学家的好奇心最终产生了一项新科技。下村修出生于长

    崎 [2]

    ，1945年时他16岁，在那场毁灭了城市的原子弹袭击中幸运地活

    了下来。当时，他距离爆炸中心只有7.5英里 [3]。 253

    尽管这场爆炸表

    明了对原子物理学的应用有时可以是灾难性的，但它并没有摧毁下村修

    对科学日益增长的热情。在名古屋大学学习化学时，下村修对海萤十分

    着迷。那是一种发蓝光的小型甲壳纲动物，在广岛附近的高根岛和生口

    岛的海里非常多。1956年，下村修还是研究生时，他决定尝试分离这种

    生物中的发光物质——荧光素，尽管当时美国研究者已经尝试了20多年

    还徒劳无获。努力了10个月，下村修也没有成功，直到一个晚上他“不

    小心”在海萤提取物中加入了一种强酸。 254

    第二天早上，他看见荧光

    素结晶了。“那次成功给我带来了对未来的希望，一扫‘二战’结束以来的

    灰暗情绪，”他后来回忆道，“我太激动、太高兴了，当晚彻夜难

    眠。” 255

    后来，下村修搬到美国，成为马萨诸塞州鳕鱼角附近的伍兹霍尔海

    洋生物学实验室的研究人员，开始研究发光的水母。下村修发现它们生

    动的色彩是两种蛋白质的产物：接触钙离子能发出蓝光的水母素 256

    和

    距离水母素发出的光很近时才能发光的绿色荧光蛋白。因为水母素与钙

    接触可以发光，科学家们意识到可以用它来探测细胞内钙离子的浓度变

    化。这种钙“信号”会把细胞外的信息传递给细胞内的各种效应蛋白，而

    更多免费电子书分享网访问：效应蛋白在生物体内承担重要任务，比如调节心脏收缩，胰脏中胰岛素

    的分泌以及脑中神经递质的释放。 257

    同在伍兹霍尔海洋生物实验室的莱昂内尔·贾菲(Lionel Jaffe)和同

    事利用水母素发现，在精子激活卵子的过程中，钙信号起到了关键作

    用。他们把水母素注射入鱼卵，然后在显微镜下加入鱼的精子。在精子

    与卵子融合时，他们观察到一阵强烈的光，从精卵融合位点出发，像森

    林大火一样在卵细胞中传播。 258

    2002年，我和同事发现了精子蛋白磷

    脂酶Cζ，随后证明它能激活生物卵细胞中的钙信号。 259

    香港科技大学

    的安德鲁·米勒(Andrew Miller)则用水母素研究钙信号在斑马鱼发育

    过程中的作用。 260

    这是一个研究脊椎动物发育的理想物种，因为斑马

    鱼的胚胎在母体外发育，而且通体透明，因此可以对活胚胎进行荧光成

    像。米勒和他的团队用此方法证明，很多不同幅度和形态的钙信号调控

    了胚胎发育的各个关键阶段，从身体主要胚层的建立，到心脏、大脑等

    特化的组织器官的发育，钙信号都参与其中。 261

    虽然水母素成为研究钙信号的重要工具，但对生物医学产生更大影

    响的其实是下村修对绿色荧光蛋白的发现。 262

    分离出编码此蛋白的基

    因之后，就可以把绿色荧光蛋白的基因序列与其他基因拼接在一起，使

    其他基因的蛋白质产物变得“可视化”了。对此做出突出贡献的是哥伦比

    亚大学的马丁·查尔菲(Martin Chalfie)和加利福尼亚大学圣地亚哥分

    校的钱永健(Roger Tsien)，他们开发了绿色荧光蛋白的这种用法。这

    个能够给基因及其蛋白质产物加上标签的能力给细胞生物学带来了一场

    革命，使我们可以在活细胞中追踪蛋白质的运动。钱永健创造了一系列

    不同颜色的荧光蛋白，它们能在不同波长的光下发出荧光，这意味着我

    们可以使用不同颜色的标签同时研究两个或多个蛋白质在细胞中的定

    位。由于对绿色荧光蛋白的发现和对其相关技术的发明，下村修、查尔

    菲和钱永健在2008年获得了诺贝尔化学奖。 263

    现在，用荧光标签来标记蛋白质是一种常规方法，研究者用它来追

    踪细胞中蛋白质的运动，为理解它们的功能提供重要的线索。2012年，我和同事用这个方法研究了双孔通道蛋白如何产生防御功能，使身体免

    受感染或癌症的侵袭。 264

    细胞毒性T细胞是白细胞的一种，它可以识

    别被感染或发生癌变的细胞，与其形成连接，向其中注入摧毁细胞的有

    毒物质，从而杀死这些细胞。通过用红色荧光标签对双孔通道蛋白进行

    标记，并在体外培养的人细胞毒性T细胞中表达带荧光的双孔通道蛋

    白，我们发现在这种T细胞与受感染细胞接触时，双孔通道蛋白会移动

    更多免费电子书分享网访问：到接触点，激发能调控T细胞杀死病变细胞的钙信号。 265

    这样的信息

    可以帮助人们设计促进这种防御功能的新药。

    更多免费电子书分享网访问：绿色的精与卵

    我们可以从体外培养的细胞中获得很多知识，但它们所能反映身体

    活动的复杂性是有限的。一种尤其强大的对蛋白质标记的用法，是把这

    种技术和转基因技术结合起来，创造出细胞中表达有带标记的蛋白质的

    动物。这里要讲到的一项研究是关于线粒体遗传的。线粒体是一种亚细

    胞结构，能够产生人体所需的大部分能量。它还有一个特征，就是具有

    区别于细胞核中基因组、拥有自己的DNA基因组，这个特点也反映出线

    粒体的起源——大约在15亿年前，某种自由生活的细菌被我们的单细胞

    祖先吸收到体内，二者形成了一种互惠关系：线粒体贡献能量，宿主细

    胞则提供庇护。 266

    线粒体对多细胞生命有多么重要，从氰化物的效果中就可以看出

    来。氰化物会阻碍这些微型“发电厂”产生能量，几乎能立即致人死

    亡。 267

    如果一些人的线粒体基因组中有突变，线粒体产生能量的能力

    就会降低， 268

    而首当其冲的是那些需要很多能量的过程，比如视觉、肌肉收缩和脑中神经冲动的传导。因此，线粒体基因缺陷与肌无力、神

    经系统疾病和一种中年发病的失明有一定的关联，具体的症状取决于突

    变的基因和这个基因在产能过程中特定的作用。但是，这些疾病有一个

    共同点——它们都是通过母亲遗传的。 269

    这种遗传规律意味着人类胚胎只能从卵细胞而不是精子中获得线粒

    体，对其中的原因曾经有很长一段时间人们都不太清楚。卵子的确比精

    子体积大得多，贡献的线粒体自然也比较多，但精子中也是有线粒体

    的。事实上，精子需要线粒体为它快速摆动的尾巴提供能量。 270

    对于

    受精过程的研究表明，在两个细胞融合时，整个精子都被卵细胞吞了进

    去。 271

    所以，到底为什么没有任何精子中的线粒体DNA传递到下一代

    呢？

    为了找出这个原因，2001年东京都临床医学综合研究所的米川博通

    (Hiromichi Yonekawa)繁育出一种转基因雄性小鼠，并用绿色荧光蛋

    白标记了一个只存在于线粒体中的蛋白质。 272

    这就相当于给线粒体打

    上了荧光标记，于是米川博通的团队就可以追踪该小鼠的精子线粒体在

    更多免费电子书分享网访问：受精过程中的运动。精子的线粒体集中在精子中段，也就是精子头部和

    尾部之间的区域，用荧光显微镜很容易看到它们。研究者发现，在精子

    与卵子结合的那一刻，还可以看见带荧光的线粒体与精子其他部分一起

    被卵细胞吞入，随后荧光就突然消失了。 273

    后续的研究揭示出，卵细

    胞有一种识别并摧毁雄性线粒体的机制，不过具体原因还不清楚。 274

    还有一些使用绿色荧光蛋白技术理解生殖过程的研究，可能对医学

    乃至社会的未来都有重要意义。它们对一个在人们心中根深蒂固的观念

    发起挑战。这个观念认为，女性与生俱来的卵细胞储备是有限的，在一

    生中逐渐消耗，在停经时耗尽。但是，现在看来，女性有可能在正常生

    育年龄以后还有产生可育的卵细胞的能力。这个想法是麻省总医院的乔

    纳森·蒂利(Jonathan Tilly)在2004年首次提出的，因为我们已经知道其

    他哺乳动物的卵巢中，无论年轻还是年老，都存在着干细胞，具有发育

    为可育卵子的潜能。2009年，上海交通大学的吴际和同事分离并培养了

    这些推测的干细胞，并用表达绿色荧光蛋白的病毒感染它们，然后把这

    些细胞注射入已绝育的雌鼠的卵巢后，小鼠生出了带有绿色荧光蛋白的

    后代，由此证明是注射入的干细胞产生了这些后代。 275

    2012年，蒂利

    和同事在人体卵巢中也发现了类似的干细胞。在用表达绿色荧光蛋白的

    病毒感染这些细胞之后，他们表明，这些干细胞可以在植入小鼠体内的

    人类卵巢组织中产生带绿色荧光蛋白的卵细胞(见图3–1)。 276

    更多免费电子书分享网访问：图3–1 卵巢含有能够产生卵细胞的干细胞

    不是所有人都相信小鼠或人的卵巢中存在能产生卵子的干细胞。一

    些批评者认为，之所以在第一个研究中看到那些结果，是因为绝育手段

    并不完全有效，而病毒把发光的绿色荧光蛋白传到了小鼠残余的卵巢里

    的正常卵细胞之中。 277

    类似的情况也可以解释第二个实验中，人类卵

    巢干细胞看起来像是产生了带绿色荧光蛋白的卵细胞，而且至少有4个

    研究团队没能重复蒂利或吴际的发现。“我们马上重复了这个实验……

    但一直没能取得这样的干细胞。”瑞典哥登堡大学的刘奎教授

    说。 278

    然而，一个曾高调批评蒂利的、爱丁堡大学研究卵细胞成熟过

    程的科学家伊夫琳·特尔弗(Evelyn Telfer)已经改变了立场，开始支持

    卵巢干细胞的存在。 279

    特尔弗说，她被蒂利分享的数据和她访问实验

    更多免费电子书分享网访问：室时蒂利的“坦诚和勤奋”打动了。 280

    蒂利和特尔弗都相信，女性停经

    的原因可能不是缺少卵细胞，而是缺少卵巢中支持和滋养卵细胞的细

    胞。

    我们能“哄骗”已停经的女性卵巢中的干细胞，使其产生可育卵子

    吗？如果能做到这一点，就可以帮助那些过早停经、错过生育机会的女

    性。另外，超过正常生育年龄已久的女性也可以用这种方法受孕，不过

    这个想法比较有争议。还有，因为停经与骨质疏松、心脏病和癌症等健

    康风险有关，找到人工维持卵细胞生成、刺激卵细胞激素分泌的方法，总体上对女性健康非常有益。“保持卵巢功能，对女性衰老过程中的身

    体健康大有益处，这一点是很清楚的，”蒂利说，“对我而言，这里有一

    个更大的宝藏，就是衰老本身。这些干细胞可能会为我们解决衰老这个

    极其重要的问题提供一个方向。” 281

    更多免费电子书分享网访问：可视化的脑

    荧光标记和转基因技术的结合为我们理解生殖过程带来了宝贵的启

    示，但它最重要的应用是在脑研究方面。人脑是宇宙中已知的最复杂的

    物体，包含1 000亿个神经细胞(神经元)，其间有100万亿次连

    接。 282

    尽管小鼠的脑细胞数量是人类脑细胞数量的千分之一，但小鼠

    的脑细胞也是高度复杂的。 283

    人类和小鼠的脑在功能上有很多相似之

    处。最近一项研究表明，这两个物种在迷宫中找路时，他们使用大脑的

    方式惊人地相似。 284

    研究小鼠脑中不同的细胞类型如何连接到一起及

    其独特的电性质(大脑可以被看作一个巨型电路板)，可以为理解人脑

    功能带来重要启示。

    把只在特定类型神经元中表达的基因附近的DNA调控元件与荧光报

    告基因连到一起，所组成的构件可以用来制造转基因小鼠，使小鼠只在

    这些细胞类型中表达荧光。这项技术给脑科学家带来了至关重要的新资

    源， 285

    让我们可以通过荧光识别特定的细胞类型。其中有一个方法

    叫“脑彩虹”，是由哈佛大学的杰夫·里奇曼(Jeff Lichtman)和乔舒亚·萨

    内斯(Joshua Sanes)开发的。“就像电视机显示屏混合红、绿、蓝三色

    能产生范围很广的颜色一样，在神经元中，三种及三种以上荧光蛋白的

    自由组合，可以产生很多不同的色调。”里奇曼说。 286

    “脑彩虹”技术

    让我们能够用90个不同颜色一次标记上百个神经元，所产生的图像即便

    挂在当代美术馆中都不会显得突兀。

    这些研究展现出不同类型的神经元在脑中独特的分布，同时让我们

    看到了各个神经元错综复杂的3D结构。大脑就像一个茂密的森林，其

    中的树木“神经元”互相接近、环绕、层叠，树枝和树根相互交

    缠。 287

    用荧光标记单个神经元，不仅能够揭示出“树干”细胞体的形

    态，还标出了它夹杂在相邻神经元的根枝之间的“树根”和“树枝”。利用

    不同颜色的荧光标签，脑研究者能够了解不同类型的神经细胞之间的连

    接以及它们在功能上的相互作用。 288

    用绿色荧光蛋白技术所描绘的详

    细的脑显微解剖图，使用识别特定神经元所产生的蛋白质的抗体也能实

    现，除了一点：抗体染色只能应用于死细胞，而荧光标记使科学家能够

    更多免费电子书分享网访问：标记活细胞。科学家还可以在大脑中插入微电极，测量发光的神经元的

    电性质。测量的对象包括神经元的“根”和“枝”，它们能从其他细胞接收

    信号并发送细胞自己的应答。这些电性质可以为我们提供关于神经元功

    能的线索。欢迎加加入书社,每日海量书籍,大师课精彩分享V

    信:dedao555

    人们用这种方法研究了参与形成嗅觉和味觉的神经元。对于这些感

    觉的分子基础的主要认识，是1991年由哥伦比亚大学的理查德·阿克塞

    尔(Richard Axel)和琳达·巴克(Linda Buck)贡献的。 289

    当时他们

    试图理解鼻腔内部表皮上的大约500万个神经元是如何给大脑传递感觉

    信息的。这里的每个神经元都有像头发丝一样的突起，它们可以探测不

    同气味的分子并把信息传送到脑中的嗅球。嗅球位于脑的前部，就像一

    个清算中心，它可以把鼻子探测到的气味信息传递给脑中处理意识和思

    想的大脑皮层，也传到处理情绪的边缘系统。 290

    在阿克塞尔和巴克的发现之前，鼻腔内部神经元的细胞膜上的“受

    体”蛋白的身份一直不清楚。为了鉴定它们，阿克塞尔和巴克决定寻找

    只在这些神经元内表达的基因，认为其中一些基因可能会编码嗅觉受

    体。最初的搜索一无所获，后来阿克塞尔才意识到问题所在：“气味受

    体有很多种，每一种的表达水平都非常低。” 291

    巴克想出了一个主

    意：嗅觉受体可能与已知的参与其他感觉过程的蛋白质具有相似的特

    征。这个已知蛋白质是视紫红质，它在眼睛中的视锥细胞中的表达让我

    们有了视觉。果然，搜寻与视紫红质相似的基因，揭开了一个巨大的基

    因家族，其中每个基因都在鼻腔内的特定神经元中表达。事实上，气味

    受体基因一共有大约1 000个，这带来了一个问题：1 000种受体怎么能

    让一般人探测和记忆10 000种不同的气味？巴克把这个过程比作用不同

    的字母拼成单词。“就像把字母表中的字母以不同方式组合到一起形成

    单词一样，把受体以不同方式组合在一起就得到了不同气味。”她

    说。 292

    由于这项发现，阿克塞尔和巴克在2004年被授予诺贝尔生理学

    或医学奖。 293

    气味受体在鼻子中探测到气味，可是这个感觉信息是如何传递到脑

    中的呢？绿色荧光蛋白技术在这里派上了大用场。彼得·曼巴茨(Peter

    Mombaerts)曾是阿克塞尔实验室的一员，他后来在洛克菲勒大学成立

    了自己的研究组，用绿色荧光蛋白标记了其中一个气味受体基

    因。 294

    然后，他繁育了一只敲入小鼠，在小鼠中表达了绿色荧光蛋白

    修饰过的受体。通过研究敲入小鼠脑中荧光的分布，他对于这些探测气

    更多免费电子书分享网访问：味的神经元有了一个惊人的发现。

    神经元有很多个输入端(“树突”)和一个输出端(“轴突”，见图3–

    2)。轴突可能短于一毫米，也可能像脊髓中神经元的轴突那样有一米

    多长。 295

    绿色荧光蛋白标记让我们能够追踪探测气味的神经元的轴

    突，看到它们从鼻腔内部一直延伸到脑中。虽然那些被标记的表达同一

    种气味受体的细胞都随机分散在鼻腔表面，但在大脑中，它们都汇集在

    嗅球中特定的一点。 296

    这是一种无与伦比的导航能力，就像一个盲人

    仅凭触觉在几千人中横穿足球场一样。后续的研究表明，在轴突发育过

    程中，特定的气味受体会与其他蛋白质相互作用，引导轴突长到正确的

    方向。 297

    更多免费电子书分享网访问：图3–2 神经细胞

    更多免费电子书分享网访问：光引发的想法

    在大脑中用荧光标记细胞从而测量它们在电性质和解剖结构上的关

    系，是生物医学研究征用光的方式之一。还有一种更了不起的技术，能

    够用光在活体大脑中激活细胞，叫作光遗传学，即先给动物加上遗传编

    码的开关，再通过激光照射来开启或关闭神经元。要理解光遗传学，我

    们需要后退一步，先了解大脑和神经系统是如何工作的。从最基本的层

    面理解，这个系统就像一个高度复杂的电路。 298

    每个神经元的树突上

    都有各种各样的泵和孔蛋白，用于控制细胞的离子成分。未激活的神经

    元一般带负电荷，但脑中的化学物质——神经递质会通过影响树突中的

    各种离子泵和孔蛋白来调制神经元的电荷。激活性的神经递质会导致阳

    离子流入细胞，阴离子流出。在某一时刻，它会激起一个巨变的“动作

    电位”，带正电的钠离子在此时快速流入神经元(图3–3)。 299

    钠离子

    的快速内流会引起一个链式反应，沿着轴突传递到末端，在那里刺激下

    一步神经递质的释放，来激活或抑制临近的神经元。相反，抑制性神经

    递质会使神经元比往常带更多负电，使动作电位更难发生。 300

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图3–3 动作电位的传播

    光遗传学技术用光来操纵神经元的正负电荷，这些神经元经过遗传

    改造，会按照设计好的方式对光照产生反应(见图3–4)。这项技术建

    立的基础，是人们发现一些种类的细菌和藻类的细胞膜上有控制离子内

    流的孔蛋白，使这些微生物对光做出反应。 301

    这种孔蛋白叫视蛋白，它与视紫红质很相似，而我们前文已经讲到，视紫红质能使我们人类眼

    睛中的视锥细胞感知光线。在微生物中，视蛋白承担各种各样的功能。

    通过驱动微生物的运动，它可以使水生微生物移动到有阳光的地方，然

    后通过光合作用产生能量；它也可以帮助生物找到阴凉，躲避紫外线的

    损伤。从热带海洋到极地，视蛋白在各种环境中都承担着这类功

    能。 302

    以前视蛋白只是被看作大自然的神奇现象，但有几位科学家逐渐开

    始意识到，这种蛋白质或许可以让我们在脑中激活神经元。事实上，早

    在1979年，弗朗西斯·克里克就曾推测：“虽然听起来有点儿异想天开，但我们可以设想分子生物学家改造某个特定的细胞类型，使它对光敏

    感。” 303

    克里克没有给这种方法提供具体的分子策略，但在21世纪

    初，几位科学家决定尝试一下视蛋白是否能解决这个问题。第一位尝试

    的科学家是格罗·米森伯克(Gero Miesenb?ck)，他就职于纽约的纪念

    斯隆–凯特琳癌症中心。2002年，米森伯克改造了果蝇脑中的神经元，让它们表达微生物中的视蛋白，并且证明改造后的神经元可以对光产生

    反应。 304

    几乎没人相信这个方法能在哺乳动物中成功，但斯坦福大学

    的卡尔·戴塞尔罗斯(Karl Deisseroth)不屈不挠，决定看看是否能在鼠

    类中开发这项技术。

    更多免费电子书分享网访问：更多免费电子书分享网访问：图3–4 用光刺激神经元的光遗传学

    作为一位精神病医生和神经科学家，戴塞尔罗斯深知对于那些最棘

    手的疾病，包括重度抑郁、精神分裂症、自闭症，精神病医学的治疗能

    力还非常有限，因为人们对大脑的工作模式理解得还不够。“心脏科医

    生可以给患者解释心肌受损是什么，”他说，“可对于抑郁症，医生却说

    不出它到底是什么。我们可以使用各种药物或者插入电极来刺激大脑各

    个区域，然后看到行为的改变，但对它还没有在组织层面上的理解。这

    个问题是一切的基础。我们如何才能造出工具，使我们能够在保持组织

    完整的条件下观察和控制其中发生的事情？” 305

    戴塞尔罗斯的结论

    是，用转基因技术在鼠类中表达视蛋白或许能提供一种革命性的方式，来探索哺乳动物脑内不同神经元的功能和角色。

    但关键问题是，微生物的蛋白质在鼠类神经元中能否工作得那么

    好，像在果蝇中做到的那样。为了测试这一点，戴塞尔罗斯的研究团队

    ——那时只有他自己和两个研究生张锋和埃德·博伊登(Ed Boyden)用

    病毒载体在体外培养的大鼠神经元中表达了微生物的视蛋白。当把光照

    到这些细胞上时，动作电位被激发了。 306

    那么，在活体的鼠类脑中能

    获得相似的效果吗？事实上，戴塞尔罗斯和他的团队花了好几年才达成

    这个目标，因为这不仅意味着要用转基因技术修改鼠类脑中特定类型的

    细胞，让它们响应光照，还要找到办法把光送到大脑深处。第二个任务

    的实现，是用一根与激光光源相连接的超细光纤，将其手术植入脑中。

    把这些方法组合起来之后，戴塞尔罗斯的研究团队生动地证明了光遗传

    学的力量。通过刺激脑中控制运动的“运动皮层”神经元，他们可以用光

    使小鼠跑圈，就像玩遥控玩具一样。张锋说：“在那一刻，我们真正知

    道了它可以驱动非常稳健的行为。” 307

    但是，真正让神经科学界深信

    光遗传学可以作为研究脑功能和功能失常的关键机制的工具的，是2009

    年发表的一系列研究。

    首先，戴塞尔罗斯的另外一名研究生维维安娜·格拉迪纳鲁

    (Viviana Gradinaru)与他在《科学》杂志上发表了一项研究，描述了

    他们是如何使用光遗传学来确定帕金森症中神经元连接的。 308

    之后不

    久，另外一项由张锋和戴塞尔罗斯参与的研究也在这本期刊上发表。这

    项研究考察了愉悦和奖赏感觉的细胞基础，这些感觉与神经递质多巴胺

    有关。通过用光激活产生多巴胺的神经元，研究者可以在没有任何其他

    提示或奖赏的情况下驱动动物的强化行为 [4]。 309

    这项研究提供的信息

    对理解成瘾和抑郁症这类疾病的神经基础很重要，因为患有这些病的患

    更多免费电子书分享网访问：者无法因周遭发生的事情感到欣喜或激动。戴塞尔罗斯及其同事在《自

    然》(Nature)杂志上发表的另外两项研究，使用了光遗传学来鉴定调

    节精神分裂症和自闭症中异常的脑活动的神经元。这些研究快速且连续

    地出现，成功使神经科学家相信这项技术的革命性潜力。“这是人们需

    要的一切，”戴塞尔罗斯说，“全世界都开始使用它了。” 310

    自从这些研究发表以来，光遗传学成为神经科学家的军火库中一个

    不可缺少的工具。 311

    现在，全世界有几千家实验室都在用它进一步理

    解哺乳动物大脑中复杂的线路和心理疾病的基础，包括成瘾、抑郁症、帕金森症、自闭症、痛风和中风。斯坦福大学的罗伯特·马伦卡(Robert

    Malenka)说，这项技术“使神经科学家能够以严密的、复杂的方式操控

    神经活动，15~20年前，这些都无法想象” 312

    ，而且光遗传学还在进

    化。

    一个重要的进展是人们鉴定出各种类型的视蛋白，在不同波长的光

    照射下，会在所表达的细胞中产生不同效果。戴塞尔罗斯和他的团队在

    先驱研究中使用的视蛋白受到蓝光照射会导致阳离子内流，从而激活细

    胞，而另一种视蛋白会在黄光照射时使阴离子内流，从而抑制神经元放

    电的能力。 313

    这样，只要用不同颜色的光照射大脑的一个特定区域，我们就能够激活或者抑制那里的神经元。同时，研究者还去自然界中寻

    找其他的视蛋白，鉴定出以不同速度生效的视蛋白形式。现在，科学家

    通过在小鼠脑中表达这些不同的形式，已经可以做到以正常状态下神经

    细胞之间相互交流的速度操控大脑活动，对神经冲动的发生和持续时间

    进行精巧的控制。 314

    加利福尼亚大学伯克利分校的丹杨及其同事用光遗传学研究了脑中

    控制睡眠的区域。 315

    通过用光刺激脑中延髓区域的神经元，丹杨的团

    队表明他们可以在几秒内引发小鼠的快速眼动睡眠。这种类型的睡眠与

    做梦有关。在这种睡眠状态下，大脑皮层处于活跃状态，但骨骼肌完全

    放松，所以我们才不会把大脑中闪过的梦表演出来。“人们曾认为，延

    髓中的这个区域只与快速眼动睡眠中骨骼肌的放松有关，”丹杨说，“而

    我们的研究显示，这些神经元引发了快速眼动睡眠的所有方面，不仅有

    肌肉放松，还有快速眼动睡眠中典型的大脑皮层活动，使大脑看起来比

    非快速眼动睡眠时更加清醒。” 316

    丹杨相信，虽然其他脑区也可能与

    睡眠周期有关，但“因为延髓区域能够强烈引起快速眼动睡眠……在决

    定人体是否进入有梦睡眠的小型神经网络中，它可能是一个关键节

    点”。 317

    因为很多精神疾病与快速眼动睡眠的异常有关，研究者们希

    更多免费电子书分享网访问：望这样的研究可以帮助认识精神疾病的病因，或许还可以在未来帮助治

    疗失眠。

    更多免费电子书分享网访问：制造记忆

    光遗传学也被用来探索记忆在大脑中的编码。记忆一直都是个令人

    感兴趣的科学话题，亚里士多德在公元前350年就著有《论记忆》(On

    Memory and Reminiscence)， 318

    他把记忆比作当时的书写工具蜡板上

    面的印痕。 319

    18世纪，英国哲学家戴维·哈特莱(David Hartley)首次

    提出记忆是在脑活动中编码的。但直到1904年，德国生物学家里夏德·

    西蒙(Richard Semon)才把记忆和特定几组脑神经元的改变联系到一

    起，他把这种改变叫作“印迹”(engram)。 320

    关于记忆的物质基础的

    重要认识是在20世纪60年代晚期由奥斯陆大学的蒂姆·布利斯(Tim

    Bliss)和泰耶·勒莫(Terje L?mo)做出的。他们发现反复用电刺激脑中

    一个叫海马的区域中的神经元，可以促进该神经元与邻近神经元交流的

    能力。 321

    这种交流需要跨过神经元之间的间隙“突触”，而布利斯和勒

    莫意识到，这种对突触连接的增强——他们称之为“长时程增强”，可能

    是记忆的物质基础。后续研究表明，当鼠类在新的封闭环境跑动时，突

    触得到了增强 [5]

    ，而用药物阻断长时程增强或者敲除调节长时程增强

    的基因会损伤小鼠的记忆。 322

    其他研究表明，另外一个叫作“长时程

    抑制”的过程则有相反的作用。

    虽然存在这些支持长时程增强、长时程抑制和记忆之间联系的间接

    证据，但支持这种联系的直接证据还不明朗。正如罗伯特·马伦卡

    (Robert Malenka)最近的评论：“要证明长时程增强在编码记忆中是绝

    对必需的，而且存在因果关系，一直以来取得所需的证据就算有可能，也是极难的。” 323

    但是，光遗传学现在似乎提供了这种证据。在一项

    由加利福尼亚大学圣地亚哥分校的罗伯托·马利诺(Roberto Malinow)

    领导的研究中，他和同事构建了表达微生物的视蛋白的病毒，并将这种

    病毒注射到大鼠脑内特定的神经元中。在记忆形成的经典“条件反射”研

    究中，人们可以训练大鼠，在一种特定的声音之后给它电击，让它对这

    个声音感到恐惧。在这样的条件反射训练后，大鼠只要听到这个声音就

    会吓得僵住不动。 324

    通过用光刺激一些连接处理听觉和处理恐惧的两个脑区的神经元，然后给大鼠电击，马利诺的团队使大鼠在从未听过声音的情况下，产生

    更多免费电子书分享网访问：了同样的恐惧记忆。正如马利诺所说，这证明“我们可以制造记忆，让

    动物记得从未经历过的事情”。 325

    对于参与此过程的神经元突触的研

    究表明，大鼠产生了长时程增强特征性的分子变化。研究者更进一步，发现用光引发长时程抑制后，大鼠就不会再对大脑中模拟听觉的刺激产

    生畏惧。然后 ......